Des dommages graves à la fonction rénale à court terme, appelés lésions rénales aiguës, ou AKI, peuvent être mortels et également augmenter le risque de maladie rénale chronique irréversible. Elle peut être déclenchée par des facteurs de stress allant de la septicémie à la chirurgie cardiaque, et affecte plus de la moitié des patients en soins intensifs. Il n’existe actuellement aucun médicament pour traiter l’AKI.
Aujourd'hui, des chercheurs de l'Université de santé de l'Utah (U of U Health) ont découvert que l'AKI est déclenchée par des molécules grasses appelées céramides, qui provoquent des blessures graves en endommageant les mitochondries rénales. En utilisant un candidat médicament de secours qui modifie le métabolisme des céramides, l’équipe a pu préserver l’intégrité mitochondriale et prévenir les lésions rénales chez la souris.
« Nous avons complètement inversé la pathologie des lésions rénales aiguës en inactivant les céramides », déclare Scott Summers, PhD, professeur distingué et directeur du département de nutrition et de physiologie intégrative du Collège de santé de l'Université de l'Utah et auteur principal d'un article décrivant les résultats. « Nous avons été stupéfaits : non seulement la fonction rénale est restée normale, mais les mitochondries sont également restées indemnes », explique Summers. « C'était vraiment remarquable. »
Les résultats sont publiés dans Métabolisme cellulaire.
Un signe avant-coureur d’une lésion rénale
Le laboratoire Summers avait déjà montré que les céramides pouvaient endommager des tissus allant du cœur au foie. Lorsque l’équipe a analysé les céramides dans des modèles d’AKI, la corrélation était frappante : les niveaux de céramides ont fortement augmenté après une lésion rénale dans des échantillons d’urine de souris et d’humains.
« Les niveaux de céramides sont très élevés en cas de lésion rénale », explique Rebekah Nicholson, PhD, première auteure de l'étude, qui a mené la recherche en tant qu'étudiante diplômée en nutrition et physiologie intégrative à l'Université de U Health et est maintenant boursière postdoctorale à l'Arc Institute. « Ils augmentent rapidement après une lésion rénale, et ils augmentent en fonction de la gravité de la blessure. Plus la lésion rénale est grave, plus les niveaux de céramides seront élevés. »
Ces résultats suggèrent que les niveaux de céramides urinaires pourraient servir de biomarqueur précoce de l'AKI, aidant ainsi les médecins à identifier les patients à risque, tels que ceux subissant une chirurgie cardiaque, avant l'apparition des symptômes. « Si les patients subissent une procédure qui, nous le savons, les expose à un risque élevé d'IRA, nous pouvons alors mieux prédire s'ils en subiront ou non », explique Nicholson.
La modification des céramides prévient les lésions rénales
Les chercheurs ont pu prévenir presque complètement les lésions rénales chez un modèle animal en modifiant la manière dont les céramides sont fabriqués. En effectuant un changement génétique précis qui affecte la production de céramides, l'équipe a créé des « super souris » qui ne contractent pas l'AKI, même dans des conditions qui autrement la déclencheraient.
De même, le prétraitement des souris avec un nouveau médicament candidat réduisant les céramides développé par Centaurus Therapeutics, une société cofondée par Summers, a permis d'éviter des lésions rénales. La fonction rénale s’est améliorée, les souris sont restées pleinement actives et les reins semblaient presque normaux au microscope. Le modèle utilisé par les chercheurs a tendance à soumettre les reins à beaucoup de stress, dit Nicholson, donc « il est vraiment remarquable que les souris aient été protégées des blessures ».
« Ces souris étaient incroyables », ajoute Summers.
Les céramides provoquent des lésions rénales en endommageant les mitochondries, la partie de la cellule qui produit de l'énergie, ont découvert les chercheurs. Les mitochondries des cellules rénales blessées sont visiblement malformées au microscope et ne peuvent pas produire d'énergie aussi efficacement. Ajuster la façon dont les céramides sont fabriqués, soit génétiquement, soit avec le médicament, a permis de maintenir les mitochondries saines et fonctionnelles, même en cas de stress.
Espoir d'insuffisance rénale aiguë et d'autres maladies
Summers souligne que le composé utilisé dans l’étude est étroitement lié, mais pas identique, au médicament réduisant les céramides qui a progressé dans les tests cliniques sur l’homme. Les résultats chez la souris ne se traduisent pas toujours directement chez l'homme, note-t-il, et des études supplémentaires sont nécessaires pour établir la sécurité.
Nous sommes ravis de voir à quel point ce composé de secours est protecteur, mais il est encore préclinique. Nous devons être prudents et faire preuve de diligence raisonnable pour nous assurer que cette approche est réellement sûre avant de la proposer aux patients. »
Scott Summers, PhD, professeur distingué et directeur du Département de nutrition et de physiologie intégrative, Collège de santé de l'Université de l'Utah
Mais les chercheurs sont optimistes. Si les résultats s'avèrent vrais chez l'homme, les chercheurs espèrent que le médicament pourra être administré à l'avance aux personnes présentant un risque élevé de lésion rénale aiguë, comme les personnes subissant une chirurgie cardiaque, dont environ un quart souffrent d'IRA.
Étant donné que le médicament semble agir en maintenant les mitochondries en bonne santé, les chercheurs soupçonnent qu’il pourrait aider à traiter ou à prévenir de nombreuses autres maladies affectant les mitochondries.
« Les problèmes mitochondriaux apparaissent dans de nombreuses maladies : insuffisance cardiaque, diabète, stéatose hépatique », explique Summers. « Donc, si nous pouvons réellement restaurer la santé des mitochondries, les implications pourraient être énormes. »
Les résultats sont publiés dans Métabolisme cellulaire comme « Le remodelage thérapeutique de la colonne vertébrale en céramide prévient les lésions rénales ».
Le travail a été soutenu par une subvention d'instrument partagé NCRR, le Kidney Precision Medicine Project, les National Institutes of Health, y compris le National Cancer Institute (subventions P30CA042014, CA272529), l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (subventions DK115824, DK116888, DK116450, DK130296, DK108833, DK112826, 1F31DK134088 et 5T32DK091317), l'Institut national des sciences médicales générales (subventions 3R35GM131854 et 3R35GM131854-04S1), la Fondation de recherche sur le diabète juvénile (FRDJ 3-SRA-2019-768-AB et FRDJ 3-SRA-2019-768-AB à WLH), le Burroughs Wellcome Fund for Postdoctoral Diversity Enrichment Program (1058616), l'American Diabetes Association, l'American Heart Association, la Margolis Foundation et le Centre de recherche sur le diabète et le métabolisme de l'Université de l'Utah. Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des National Institutes of Health.
Scott Summers et Jeremy Blitzer sont co-fondateurs et actionnaires de Centaurus Therapeutics. Liping Wang est actionnaire de Centaurus Therapeutics. DN et Blitzer sont répertoriés comme inventeurs dans les brevets américains 1177684, 11597715 et 11135207 sous licence de Centaurus Therapeutics, Inc.
