La polyarthrite rhumatoïde (PR) fait partie des premières maladies articulaires auto-immunes à avoir été identifiées et reste incurable. Malgré la découverte de plusieurs traitements modificateurs de la maladie, la réponse à chacun reste imprévisible. Cela indique une différence dans la physiopathologie de la PR entre les patients.
Un nouvel article récemment publié dans Nature, ont rapporté l’examen du tissu synovial des articulations de près de 80 personnes atteintes de PR, en combinaison avec le séquençage de l’ARN et l’analyse des protéines de surface. Cela a permis aux chercheurs de construire un atlas des modifications synoviales de la PR à partir de plus de 314 000 cellules individuelles. Cela pourrait aider à développer des thérapies ciblées reconnaissant la diversité des processus de la PR.
Arrière-plan
La PR touche environ 1 personne sur 100 dans le monde. Sa principale caractéristique est le gonflement douloureux des articulations synoviales qui aboutit finalement à des lésions articulaires et à un handicap. La reconnaissance de l’origine immunologique de la PR a conduit au déploiement de thérapies ciblant les cytokines et les voies inflammatoires, notamment le facteur de nécrose tumorale (TNF), l’IL-6, la stimulation conjointe des cellules T et B et le système transcriptionnel pro-inflammatoire JAK-STAT. voie réglementaire.
Des différences génétiques ont été identifiées, ainsi que des caractéristiques cliniques variables, mais elles ne prédisent ni n’expliquent pleinement pourquoi la réponse au traitement varie d’un patient à l’autre ni n’aident à identifier les cibles thérapeutiques. La nécessité d’une image plus détaillée de l’activité de la maladie synoviale de la PR a motivé la présente étude.
Plusieurs cellules effectrices participent à l’activité de la PR au niveau synovial. Des recherches antérieures suggèrent que le profil cellulaire synovial pourrait prédire la réponse au traitement. De plus, la présence de compositions d’états cellulaires communes pourrait étendre l’utilité de cette étude à d’autres conditions auto-immunes ou inflammatoires.
Que montre l’étude ?
L’étude était basée sur 82 échantillons de tissu synovial prélevés sur des patients présentant un spectre d’activité de PR allant de modéré à élevé. Ceci est mesuré par le CDAI (indice d’activité clinique de la maladie), qui était de dix ou plus pour tous les participants. Les échantillons provenaient de personnes qui n’avaient pas encore commencé le traitement, certaines ayant une mauvaise réponse au méthotrexate (qui arrête la prolifération des cellules inflammatoires), celles qui répondaient mal aux agents anti-TNF (pour arrêter la signalisation pro-inflammatoire) et d’autres qui souffraient d’arthrose.
Les scientifiques ont pu classer la synoviale PR en six groupes selon les types de cellules sélectivement enrichies dans chacun. Chaque groupe est en conséquence appelé phénotype d’abondance de type cellulaire (CTAP) et est défini par des états cellulaires spécifiques.
Alors que certains échantillons présentaient de très faibles niveaux de lymphocytes, d’autres étaient abondants en cellules T et B, indiquant des différences synoviales marquées. Chaque état cellulaire reflète différents stades et types de maladie, ainsi que différents profils de cytokines, et les gènes à risque ont été exprimés différemment entre les groupes.
Les enquêteurs ont créé un atlas des états des cellules synoviales de la PR comprenant 77 états cellulaires, dont 24 groupes de cellules T, 9 groupes de cellules B, 14 groupes de cellules tueuses naturelles (NK) et 15 groupes myéloïdes. Il y avait également dix cellules stromales et cinq amas endothéliaux. Ces états cellulaires associés à la PR ont été corroborés et identifiés dans une étude précédente portant sur plus de 5 000 cellules synoviales.
Par exemple, le CTAP-TB a été enrichi en TPH et TFH cellules, peut-être parce que celles-ci favorisent la différenciation des cellules B en plasmablastes et cellules ABC, contrairement aux cellules non T.FH/TPH Cellules T CD4+ mémoire qui ne font que ce dernier. Les deux TFH et TPH les cellules sont enrichies dans le tissu synovial de tous les CTAP, mais des voies d’activation extra-folliculaires semblent également être présentes dans les CTAP-TB.
À l’inverse, le CTAP-TF comprend principalement des lymphocytes T CD4 et CD8 naïfs et cytotoxiques, avec des cellules NK sélectives qui peuvent partager leur profil de transcription favorisé par le microenvironnement tissulaire. Les sous-ensembles de fibroblastes étaient enrichis de manière différentielle dans ce CTAP par rapport à CTAP-M. Ces derniers ont également montré un enrichissement en cellules myéloïdes, peut-être parce que des monocytes inflammatoires étaient recrutés pour se transformer en macrophages suite à l’exposition aux types de cellules spécifiques et aux facteurs solubles présents dans chaque CTAP.
Ces voisinages cellulaires n’ont pas montré d’associations cohérentes avec les scores globaux de la PR issus de l’histologie, qui sont basés sur l’étendue et le type d’infiltration cellulaire inflammatoire. C’est probablement parce que les premiers sont si divers. Cependant, les CTAP contribuent pour un cinquième à la variance de la densité histologique et des scores globaux et sont associés aux scores d’inflammation.
Il est intéressant de noter que les CTAP ont montré une relation étroite avec des paramètres cliniques tels que les auto-anticorps du peptide citrulliné cyclique (CCP) couramment utilisés, reflétant une infiltration accrue de lymphocytes dans le tissu synovial CCP-positif. CTAP-M était associé à du tissu synovial négatif pour le CCP. Il n’y avait aucune association distincte avec le prédicteur de risque génétique le plus puissant, HLA–DRB1.
Les CTAP ont montré des profils de cytokines distincts. Par exemple, le voisinage des lymphocytes T de CTAP-TB exprimait le TFH/TPH gène marqueur CXCL13 comme prévu, alors que pour CTAP-TF, le voisinage des cellules T et NK était associé à l’expression des gènes IFNG et TNF.
Comme prévu, il y avait peu de corrélation entre l’activité de la maladie et la réponse au CTAP ou au traitement. Cela conforte la théorie selon laquelle les phénotypes inflammatoires de différents types de PR sont reflétés dans les CTAP et non dans l’activité clinique de la maladie, comme le montrent le CDAI et d’autres scores cliniques.
Cependant, les CTAP évoluent au fil du temps, principalement en CTAP-F, à la suite de traitements anti-inflammatoires comme le rituximab et l’agent anti-IL-6 tocilizumab. CTAP-F est un prédicteur d’une mauvaise réponse au traitement.
Quelles sont les implications ?
« Le paradigme CTAP a le potentiel de servir de prototype puissant pour classer d’autres types d’inflammation tissulaire..» Les sous-types de cellules inflammatoires enrichies dans différents CTAP révèlent également de nouvelles questions de recherche quant à la manière dont celles-ci interagissent pour produire une gamme de phénotypes inflammatoires dans de telles maladies.
« Les CTAP sont dynamiques et peuvent prédire la réponse au traitement, soulignant l’utilité clinique de la classification des phénotypes synoviaux de la polyarthrite rhumatoïde.» Il était possible de prédire le CTAP en utilisant le séquençage de l’ARN par diverses méthodes. Cela offre des cibles thérapeutiques potentielles pour l’avenir.
Parallèlement, le spectre des modifications inflammatoires de la PR explique pourquoi les réponses au traitement varient si nettement parmi les patients traités par des agents anti-TNF. Cela pourrait impliquer que des thérapies spécifiques ciblant les cellules et les voies enrichies dans chaque CTAP pourraient induire de meilleures réponses et favoriser le développement de médicaments et la médecine de précision.
