Dans un récent article de perspective publié dans la revue Science, des chercheurs du Young-Onset Colorectal Cancer Center du Dana-Farber Cancer Institute ont souligné qu’une meilleure compréhension de l’étiologie du cancer colorectal d’apparition précoce (EOCRC) est essentielle pour gérer son incidence croissante dans le monde. Ainsi, ils ont identifié cinq domaines critiques pour enquêter sur la biologie de l’EOCRC.
Perspective : Un cancer commun à un âge peu commun. Crédit d’image : Image d’anatomie/Shutterstock
Arrière-plan
Aux États-Unis d’Amérique (USA), l’EOCRC, également connu sous le nom de cancer colorectal d’apparition précoce, devrait être la principale cause de décès chez les personnes âgées de 20 à 49 ans d’ici 2030. Les cas augmentent considérablement chez les personnes de moins de 30 ans en de nombreux pays, y compris les pays à revenu faible et intermédiaire (PRITI).
Les patients atteints d’EOCRC sont souvent diagnostiqués avec une maladie à un stade plus avancé, ce qui pourrait résulter d’un manque de dépistage qui détecte les lésions précoces, mais cela soulève également la question d’une biologie plus agressive. Les raisons et la physiopathologie de l’incidence toujours croissante de l’EOCRC restent inconnues. Un parcours multidisciplinaire est nécessaire pour appréhender cette problématique de plus en plus large.
Principaux domaines de la biologie du COECR
La recherche a montré que les patients atteints du syndrome de Lynch, caractérisé par une voie de réparation des mésappariements de l’acide désoxyribonucléique (ADN) altérée, sont la cause la plus fréquente de prédisposition héréditaire à l’EOCRC.
Des niveaux élevés d’instabilité des microsatellites chez les personnes atteintes de ce syndrome les prédisposent également à d’autres types de cancer. Cependant, les variantes germinales pathogènes observées dans le syndrome de Lynch ne contribuent que partiellement à l’augmentation observée de l’EOCRC.
Les scores de risque polygénique (PRS) avec des scores de risque environnemental pourraient aider à identifier les jeunes individus pour un dépistage personnalisé du CCR. Malgré cela, des études d’association pangénomique à grande échelle (GWAS) avec des analyses d’interaction gène-environnement pourraient mieux définir la contribution des facteurs génétiques à la présentation précoce du CCR.
En outre, les signatures mutationnelles, c’est-à-dire des modèles distincts de mutations liées à la pathogenèse du CCR, par exemple, une consommation excessive de viande rouge avant le diagnostic de CCR et une génotoxicité exprimant la polykétide synthase (PKS) Escherichia coli (E. coli), a pu être détecté à l’aide du séquençage du génome entier (WGS). Leur déconvolution des personnes affectées par l’EOCRC et leur intégration aux données épidémiologiques pourraient ultérieurement aider à révéler les processus mutagènes contribuant à la tumorigenèse de l’EOCRC.
Les tumeurs du côté gauche ont des origines embryologiques différentes et sont exposées à des facteurs variables le long de l’intestin, qui élucident les différents profils mutationnels observés dans le côlon. Pour cette raison, les panels de séquençage de nouvelle génération profilant le paysage mutationnel somatique des EOCRC trouvent fastidieux de définir le paysage moléculaire de l’EOCRC, y compris ses manifestations cliniques et pathologiques.
Curieusement, une caractéristique épigénétique, l’hypométhylation des éléments transposables de l’élément nucléaire 1 (LINE-1) longuement intercalés, devient également plus fréquente chez les personnes plus jeunes diagnostiquées avec un CCR.
À cet égard, le séquençage unicellulaire de l’acide ribonucléique (scRNA-seq) a également joué un rôle important dans le déchiffrement des sous-ensembles cellulaires et des programmes génétiques perturbés chez les patients atteints de CCR, en particulier les plus âgés. Il a identifié respectivement 88 et 204 sous-ensembles cellulaires anormaux et programmes d’expression génique dans le CCR.
Le profilage transcriptionnel et épigénétique (à résolution unicellulaire) des lésions précancéreuses sporadiques et héréditaires a également révélé des changements le long de la tumorigenèse du CRC. Ensemble, ces méthodes pourraient découvrir la physiopathologie de l’EOCRC, contrastant avec le LOCRC tout en ayant également certaines caractéristiques communes.
Des études observationnelles ont montré que la densité, le type et l’emplacement des cellules immunitaires dans le microenvironnement de la tumeur colorectale (TME) ont une signification pronostique. Dans le même temps, des études d’épidémiologie moléculaire ont montré que des facteurs liés au mode de vie, par exemple un manque d’activité, pouvaient affecter le TME des cancers incidents.
De plus, scRNA-seq a montré que dans les CCR primaires, les cellules malignes et non malignes sont organisées de manière spatialement différentielle, soulignant comment les cellules stromales et immunitaires facilitent la progression maligne.
Les syndromes métaboliques, tels que le diabète sucré (DM), ont globalement augmenté au cours des dernières décennies, et ces facteurs peuvent également augmenter le risque de CCR. En outre, il existe une tendance croissante à suivre des régimes alimentaires malsains, par exemple, la viande transformée, les arômes artificiels et les boissons sucrées, qui augmentent également le risque de cancers, y compris le CCR, chez les adolescents.
En outre, la prévalence de plus de toxines environnementales, des taux plus élevés d’interventions chirurgicales et l’utilisation ultérieure d’antibiotiques s’ajoutent à d’autres facteurs de risque moins reconnus impliqués dans l’EOCRC. Néanmoins, cela soulève le besoin d’études prospectives sur l’exposome, y compris les expositions précoces à un mode de vie sédentaire et à une alimentation malsaine.
Il existe des preuves irréfutables que le microbiote intestinal, par exemple, E. coli et Bacteroidetes fragilis, jouent un rôle crucial dans la pathogenèse et la progression du CCR. Une étude chinoise a montré que la composition, la diversité et la fonction des microbes dans les matières fécales variaient chez les patients atteints d’EOCRC, de LOCRC et de témoins sains du même âge. Ainsi, les études sur l’EOCRC devraient profiler les microbiomes dans les matières fécales et les tumeurs des patients EOCRC.
conclusion
Une enquête approfondie sur l’interaction entre l’exposome, la tumeur-TME et l’hôte est fondamentale pour révéler les raisons d’une augmentation spectaculaire observée de l’incidence de l’EOCRC.
Les études de cohorte prospectives examinant les patients EOCRC aux côtés d’individus en bonne santé devraient couvrir des mesures en série de l’exposome avec des collections d’échantillons biologiques, telles que le sang, les tissus et les selles au fil du temps ; cependant, c’est un défi logistique.
Étant donné que plus de patients noirs non hispaniques de l’EOCRC meurent des suites de l’EOCRC que de patients blancs, ces études devraient les couvrir proportionnellement. Cependant, le défi des études épidémiologiques rassemblant des données prospectives sur l’alimentation et le mode de vie à travers l’exposome est rare en raison de la complexité et du coût du maintien de cohortes avec des enfants, des adolescents et des adultes.
Des collaborations mondiales pourraient faciliter la collecte de patients et d’échantillons biologiques afin d’accélérer les progrès dans ce domaine de recherche. De même, les centres spécialisés axés sur les patients EOCRC aideront à fournir aux patients des soins cliniques complets tout en permettant la recherche multidisciplinaire. Des méthodes innovantes de recrutement de patients, par exemple le projet Count Me in Colorectal Cancer Project en partenariat direct avec les patients, pourraient aider à accumuler des données pour la recherche en cours et future.
Cette maladie mortelle touche plus que jamais les jeunes. Par conséquent, il est crucial de déployer des efforts concertés pour dépister les individus plus jeunes via des biomarqueurs sanguins. La détection précoce de l’EOCRC pourrait aider à prévenir, intervenir ou traiter avec succès les personnes touchées.
