La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en cours, causée par le coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère hautement contagieux, a jusqu’à présent fait plus de 6,8 millions de morts dans le monde.
Une récente Nature Transduction du signal et thérapie ciblée Une étude de journal a démontré l’activité antivirale potentielle d’un nouveau Mpro inhibiteur (SY110) contre le SRAS-CoV-2 Omicron et ses sous-lignées. En outre, il s’est également avéré efficace contre d’autres coronavirus humains, tels que le coronavirus 1 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-1) et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV).
Étude : Un inhibiteur de Mpro de nouvelle génération avec une activité puissante contre les variantes d’Omicron du SRAS-CoV-2. Crédit d’image : Jezper/Shutterstock
Arrière-plan
Bien que plusieurs vaccins contre le COVID-19 soient disponibles dans le commerce, leur efficacité a diminué en raison de l’émergence continue de nouvelles variantes du COVID-19, telles que l’Alpha, le Beta, le Delta et le dernier Omicron. De nombreuses variantes du SRAS-CoV-2 peuvent échapper aux réponses immunitaires induites par la vaccination ou une infection naturelle. Sur la base de l’expérience historique, il existe un risque élevé d’existence à long terme du SARS-CoV-2. Par conséquent, en plus de vaccins COVID-19 plus efficaces, il existe un besoin urgent de davantage d’antiviraux contre les variantes actuelles et futures du SRAS-CoV-2.
Le SRAS-CoV-2 appartient à la famille Coronaviridés du genre β-coronavirus. Ce virus code 14 cadres de lecture ouverts (ORF), qui codent pour quatre protéines structurelles, neuf protéines accessoires et deux polyprotéines longues, pp1a et pp1ab. Les polyprotéines se clivent en seize protéines non structurelles (NSP) à l’aide de deux protéases à cystéine, à savoir la protéase principale (Mpro) et la protéase de type papaïne (PLpro).
Mproou 3CLpro, est un gène conservé du virus et de sa variante. De plus, cette protéase est également présente dans d’autres coronavirus pathogènes, tels que le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère-1 (SRAS-CoV-1) et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV).
Mpro est lié à la production de treize NSP en clivant pp1a et pp1ab. Mécaniquement, Mpro identifie et clive les séquences d’acides aminés avec spécificité, en particulier les sites de clivage au niveau des séquences Leu-Gln. Il est important de noter qu’aucune protéase humaine ne possède une spécificité similaire.
Considérant tous les attributs de Mpro, il peut être une cible potentielle pour le développement d’antiviraux. Plusieurs petites molécules, telles que Remdesivir, Molnupiravir et Paxlovid, ont été approuvées comme agents antiviraux. Le nirmatrelvir, l’ensitrelvir et le simnotrelvir sont des inhibiteurs du SARS-CoV-2 Mpro. Cependant, ces antiviraux présentent certains problèmes liés à la toxicité, une puissance sous-optimale et des propriétés pharmacocinétiques (PK) imparfaites, telles qu’une faible biodisponibilité orale, une faible biodisponibilité orale et une stabilité modeste dans les microsomes hépatiques humains (HLM).
Notamment, les variants du SARS-CoV-2 qui contiennent Q192S/T/V, E166N/V, G143S, H172F/Q/Y, Q189E, M165T ou A173V, ont montré une résistance au traitement par le Nirmatrelvir. Par conséquent, il est urgent de développer des antiviraux de nouvelle génération efficaces contre les variants du SRAS-CoV-2.
L’étude et ses conclusions
Principalement, les scientifiques ont criblé environ 30 000 composés de la chimiothèque interne pour obtenir un nouveau composé actif de départ pour développer un médicament ciblant Mpro. Ils ont utilisé un test de transfert d’énergie par résonance de fluorescence (FRET) à cette fin.
Quatre composés se sont avérés inhiber l’activité enzymatique de Mproavec une concentration d’inhibition de 50 % (IC50) valeurs inférieures à 50 μM. Parmi ceux-ci, Hit-1 a été déterminé comme étant le plus puissant, avec un IC50 valeur de 1,30 µM. Un test de fluorimétrie différentielle à balayage (DSF) a été utilisé pour valider l’activité de Hit-1. Ce test a fourni une valeur de décalage thermique de 8,45 ° C, ce qui implique une liaison directe entre Hit-1 et Mpro.
Découverte d’un composé à succès contre le SARS-CoV-2 Mpro. un La structure chimique de Hit-1. Les fractions P1 ‘, P1 et P2 de Hit-1 sont marquées. Le carbone de l’ogive est marqué d’un astérisque noir. b Courbe dose-activité de Hit-1 contre SARS-CoV-2 Mpro dans le test FRET. Les données présentées sont la moyenne ± écart-type (SD) de trois expériences indépendantes. c Analyse différentielle par fluorimétrie à balayage de l’effet de Hit-1 sur le SARS-CoV-2 Mpro la stabilité. Exposition de résidus hydrophobes surveillée par une augmentation des unités de fluorescence relative (RFU). Les courbes représentent la moyenne de trois expériences. d Hit-1 (orange) est situé dans la poche de liaison au substrat de Mpro (cyan). Son41 de Mpro est en bleu, Cys145 est jaune. Poches (S1′, S1, S2 et S4) de Mpro et les fragments (P1 ‘, P1 et P2) de Hit-1 sont tous deux marqués. e Interactions entre Hit-1 et Mpro. La carte de densité Fo – Fc est présentée pour Hit-1 (maille grise, σ = 2,5) et Cys145. La liaison covalente est représentée par une flèche noire et les liaisons hydrogène sont représentées par des lignes pointillées rouges. F Régions de Hit-1 pour l’optimisation structurelle. Images dans d, e ont été traités en utilisant PyMOL (https://pymol.org)
La puissance de Hit-1 a été améliorée via une optimisation structurelle par étapes, en particulier dans trois régions, à savoir le thiazole, le benzyle et le phényle. En conséquence, plusieurs candidats ont été synthétisés, qui ont été analysés en fonction des propriétés PK, de la sécurité, de la biodisponibilité orale, de la cytotoxicité et de la stabilité pour obtenir le meilleur agent antiviral contre les variants du SRAS-CoV-2. Parmi tous les candidats synthétisés, SY110 était le M le plus puissantpro inhibiteur, avec un CI50 de 14,4 nM contre Mpro.
Le traitement oral de SY110 chez des souris K18-hACE2 infectées par Omicron a révélé une amélioration des dommages pathologiques dans les poumons et le cornet. De plus, le SY110 a démontré des performances exceptionnelles in vitro profils d’innocuité dans le test d’Ames, le test d’aberration chromosomique, le test du cytochrome P450 (CYP) et le test du gène humain lié à l’éther-à-go-go (hERG). Dans les taux, la dose maximale tolérée de SY110 s’est avérée être de 1,0 g/kg, sans effet indésirable.
Le SY110 a présenté des propriétés PK exceptionnelles chez les rats, les chiens, les souris et les singes cynomolgus, avec une bonne biodisponibilité orale. De plus, ce composé a montré des effets antiviraux significatifs contre les sous-lignées Alpha, Beta et Omicron BA.2 et BA.5. Fait important, SY110 a surmonté les résistances au nirmatrelvir causées par des mutations à E166N et E166V.
conclusion
L’étude actuelle a souligné le potentiel du SY110 en tant qu’inhibiteur antiviral pan-coronavirus, y compris le SRAS-CoV-2. Lorsqu’il est administré par voie orale, cet inhibiteur de Mpro a révélé des propriétés PK favorables, une excellente biodisponibilité orale et un profil de sécurité considérable. À l’avenir, l’efficacité thérapeutique clinique du SY110 devra être davantage validée par des essais cliniques. Les auteurs ont exprimé la possibilité d’améliorer encore la stabilité HLM pour SY110.
