Des chercheurs de Johns Hopkins Medicine disent avoir ajouté des preuves qu’une protéine appelée CaMKII améliore la force, l’endurance, la santé musculaire et la forme physique chez les jeunes animaux. Leurs expériences sur des souris et des mouches des fruits ont cependant révélé que le gène de CaMKII contribue également à un compromis évolutif : une susceptibilité accrue aux maladies associées à l’âge, à la fragilité et à la mortalité.
La recherche, publiée le 26 mai dans Communication Nature, indique que les futures thérapies ciblant CaMKII pourrait conjurer les maladies de la vieillesse, disent les enquêteurs.
Selon les responsables de l’étude, la conservation évolutive des gènes qui permettent aux jeunes de courir plus vite et de répondre de manière robuste aux réponses « combat ou fuite » est logique : elle les aide à attraper des proies ou à échapper aux prédateurs, assurant ainsi leur succès reproducteur. Cependant, certains de ces gènes ont un prix élevé que les animaux doivent payer lorsqu’ils vieillissent. La nouvelle recherche montre que l’activation de CaMKII via une réaction chimique provoquée par l’ajout d’oxygène, connue sous le nom d’oxydation, renforce ces réponses de survie pour les jeunes animaux. Cependant, le stress oxydatif augmente avec le vieillissement, ce qui conduit à une activation excessive de CaMKII. L’activité élevée de CaMKII est depuis longtemps liée aux lésions tissulaires observées dans l’insuffisance cardiaque, la fibrillation auriculaire, le cancer, les maladies pulmonaires et neurodégénératives, selon le co-responsable de l’étude Mark Anderson MD, Ph.D., professeur de médecine et directeur du département de médecine à l’École de médecine de l’Université Johns Hopkins.
Dans le but d’explorer davantage le stress oxydatif et ses liens avec le vieillissement et la forme physique, Anderson et son équipe de recherche ont génétiquement modifié des souris pour que leur CaMKII soit résistant à l’oxydation. Ils ont ensuite utilisé des tapis roulants de la taille d’une souris pour comparer les performances athlétiques de souris avec et sans oxydation CaMKII.
Ils ont découvert que les souris avec CaMKII oxydé pouvaient courir, en moyenne, environ 150 mètres plus loin et environ 5 mètres par minute plus vite que les souris avec CaMKII résistant à l’oxydation.
Lorsque les chercheurs ont biopsié le tissu musculaire des souris et recherché d’autres gènes précédemment liés à la croissance musculaire, à la récupération après l’exercice, à l’amélioration du flux sanguin et à l’activation des cellules immunitaires – des facteurs qui augmentent l’endurance physique – ils les ont trouvés activés uniquement chez les souris avec CaMKII oxydable.
D’autres expériences ont montré que l’activité CaMKII dans le tissu musculaire de la souris augmentait l’expression des voies cellulaires liées à l’inflammation, au diabète, à l’hypertrophie cardiaque, aux convulsions et à l’obésité.
Ces expériences sont une preuve supplémentaire que les maladies du vieillissement sont des compromis naturels intégrés à notre constitution génétique, déclare Qinchuan Wang, Ph.D., co-directeur et professeur adjoint de médecine à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins. « Mais ils nous donnent un peu d’espoir qu’il soit possible de cibler cette architecture génétique pour lutter contre les maladies liées à l’âge. »
L’équipe de médecine de Johns Hopkins a également effectué des expériences sur des mouches des fruits génétiquement modifiées pour voir si une CaMKII oxydable produisait des performances et des effets sur la santé similaires chez les invertébrés, qui n’ont pas naturellement une protéine CaMKII sensible à l’oxydation.
Les chercheurs ont utilisé un outil de coupe et d’insertion de gènes appelé CRISPR pour ajouter le site d’oxydation au gène CaMKII dans l’ADN de la mouche des fruits.
Dans une expérience, les mouches ont été placées dans des tubes de verre et autorisées à grimper jusqu’au sommet du tube. Les chercheurs ont découvert que les mouches génétiquement modifiées pour avoir le CaMKII oxydable montaient plus haut et 5 mm par seconde plus vite que les mouches avec le CaMKII résistant à l’oxydation. Le résultat suggère qu’un niveau physiologique de stress oxydatif peut améliorer les performances physiques en oxydant et en activant CaMKII.
Lorsque les chercheurs ont nourri les mouches avec un régime antioxydant pour annuler les effets du stress oxydatif sur le CaMKII modifié, les mouches avec et sans la modification génétique ont obtenu des résultats similaires dans le test d’escalade.
Dans une autre expérience, les chercheurs ont nourri les mouches avec un régime contenant l’herbicide paraquat, qui surcharge les mouches avec un excès d’oxydants qui activent CaMKII uniquement chez les mouches génétiquement modifiées, mais pas les mouches non modifiées. Ils ont constaté que les performances d’escalade des mouches avec le gène CaMKII résistant aux oxydants n’étaient pas affectées par le régime au paraquat, ce qui était attendu puisqu’il n’y a pas de protéine à activer.
En revanche, sous un tel stress oxydatif, les mouches génétiquement modifiées avec le CaMKII oxydable ont subi une réduction significative de leurs performances d’escalade : elles ont grimpé près de 10 mm par seconde plus lentement que leurs homologues nourries avec un régime normal, ce qui suggère qu’un stress oxydatif excessif entraîne un déclin physique par oxydation. et l’activation de CaMKII.
Les chercheurs ont fait des observations similaires dans les cœurs de mouches. Ils ont découvert que le cœur des mouches avec la CaMKII oxydable se contractait plus fortement et se détendait plus rapidement que les mouches avec la CaMKII résistante à l’oxydation. Cependant, l’avantage de performance des cœurs des mouches génétiquement modifiées a été inversé lorsque les chercheurs ont neutralisé les oxydants avec un antioxydant. Les chercheurs ont également découvert que les cœurs des mouches génétiquement modifiées sont plus vulnérables aux effets néfastes d’un excès d’oxydant, car ils devenaient dysfonctionnels ou arrêtaient complètement de battre lorsqu’ils étaient traités par le paraquat, le produit chimique générateur d’oxydant.
La découverte la plus frappante, dit Wang, était que malgré de meilleures performances physiques et une meilleure fonction cardiaque, les mouches génétiquement modifiées ont connu un déclin plus rapide lié à l’âge et elles sont mortes à un plus jeune âge.
« L’un des principaux rôles de l’évolution est d’améliorer la capacité de perpétuer l’espèce, notamment en produisant plus de progéniture et en étant apte à trouver de la nourriture. Nos résultats affirment que l’amélioration de la longévité ou de la durée de vie d’une espèce n’est pas toujours nécessaire pour que cela se produise, » explique Gabriel Bever, Ph.D., professeur agrégé d’anatomie fonctionnelle et d’évolution à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins et collaborateur de l’étude. « En fait, certaines des adaptations mêmes qui font le succès d’une espèce contribuent également au vieillissement et aux maladies associées à l’âge. »
Dans l’ensemble, les chercheurs affirment que ces résultats peuvent fournir de nouvelles cibles pour traiter les maladies liées à une abondance de dommages oxydatifs et peuvent également expliquer pourquoi les études sur les antioxydants à large spectre, tels que les vitamines C et E, ont donné des résultats mitigés dans le traitement de maladies cardiaques, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington.
Les scientifiques affirment que la conception de traitements ciblant spécifiquement les régulateurs de gènes tels que CaMKII pourrait mieux fonctionner.
« Pendant des centaines de millions d’années, ces maladies ont été programmées dans les génomes animaux pour nous tourmenter à la fin de notre vie », explique Bever. « Il est évident que nous avons besoin d’une compréhension plus complète de leurs racines évolutives si nous espérons un jour trouver des remèdes. »
Les chercheurs ont trouvé des preuves supplémentaires que CaMKII active les gènes associés aux réponses immunitaires précoces, une adaptation des premiers vertébrés qui confère la forme physique en aidant à conjurer les maladies infectieuses. Les scientifiques ont découvert que lorsque les gens vieillissent, une activation anormale du système immunitaire contribue à l’inflammation systémique et chronique et augmente le risque de toutes les principales maladies liées à l’âge. « La capacité de CaMKII à activer la réponse immunitaire face au stress oxydatif peut détenir la clé de son implication dans le vieillissement et la maladie », explique Wang.