Dans une étude récente publiée dans Cancers, les chercheurs ont résumé de manière exhaustive toutes les informations disponibles sur les cellules B dans le contexte du cancer du sein. En outre, ils ont exploré leur pertinence clinique en tant que biomarqueurs dans les interventions thérapeutiques de nouvelle génération pour le cancer du sein.
Ils ont également développé une nouvelle plate-forme pour étudier les données de séquençage de l’acide ribonucléique unicellulaire (scRNA-seq) axées sur les cellules B recueillies à partir de plusieurs études sur le cancer du sein qui sont désormais accessibles au public. Ils ont nommé cette plate-forme conviviale – la plate-forme « B single cEll RNA-Seq browSer » (BLESS).
BLESS facilite l’étude et la visualisation d’ensembles de données humaines composées de cellules B provenant d’une série de tumeurs mammaires, y compris les tumeurs primaires, les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), les ganglions lymphatiques (LN) et même le tissu mammaire normal. Cette base de données complète montre tous les types de cellules B dans différents sites immunologiques des patientes atteintes d’un cancer du sein, facilitant les investigations liées au cancer avant, pendant ou après le traitement.
En outre, BLESS a délimité tous les phénotypes de cellules B et leurs réseaux de communication avec les cellules voisines dans le TME, telles que les fibroblastes, les macrophages, les cellules endothéliales (CE) et d’autres lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL). Plus important encore, le code source de BLESS est apte au partage. Ses fonctionnalités extensibles offrent la possibilité d’inspecter et de comparer les lymphocytes B infiltrant les tumeurs (TIL-B) dans différents contextes cliniques.
Dans l’ensemble, la plateforme BLESS pourrait aider à élucider les rôles multifonctionnels des lymphocytes B dans la pathologie du cancer du sein.
Arrière-plan
La majorité des cas de cancer du sein sont intrinsèquement hétérogènes, 65 % étant classés comme récepteurs aux œstrogènes (RE) positifs, et les 20 % et 15 % restants comme cancers du sein positifs pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et triple négatifs ( TNBC)-positif, respectivement.
Ces sous-types de cancer du sein expriment des quantités et des assortiments différentiels d’antigènes associés aux tumeurs (TAA) et d’antigènes spécifiques aux tumeurs (TSA), qui, à leur tour, affectent le recrutement et l’expansion des TIL qui ont un impact sur la progression tumorale. Ainsi, des études ont visé à disséquer les divers sous-ensembles de TIL et leurs diverses fonctions afin de découvrir des biomarqueurs ciblables supplémentaires pour tous les types de cancer du sein.
L’évaluation des TIL pathologiques pourrait capturer de petites variations dans les populations de cellules immunitaires présentes, y compris les cellules T infiltrant la tumeur (TIL-T) et TIL-B. Le niveau de ces cellules immunitaires démontre une valeur pronostique pour la survie globale des patientes HER2 et TNBC positives atteintes d’un cancer du sein.
Dans le microenvironnement tumoral (TME), les cellules B et T présentent des antigènes et synthétisent des anticorps qui confèrent une cytotoxicité anti-tumorale indépendante. Compte tenu de leur rôle crucial dans les réponses immunitaires adaptatives, les lymphocytes B jouent probablement un rôle crucial dans l’immunité anti-tumorale. Comme leur interférence pourrait avoir un impact substantiel sur les approches immunothérapeutiques, les lymphocytes B ne doivent pas être négligés lors de l’évaluation des TIL chez les patientes atteintes d’un cancer du sein.
Cellules B et leur rôle dans la pathologie du cancer du sein
Les cellules B proviennent principalement des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. Les cellules B matures migrent à travers la circulation sanguine ou le système lymphatique vers les organes lymphoïdes secondaires. Suite à l’exposition à l’antigène, ces cellules subissent une différenciation pour établir un centre germinatif (GC) ou générer des plasmocytes à vie courte.
Dans le GC, après des cycles d’hypermutation somatique, les cellules B interagissent avec les cellules folliculaires dendritiques (FDC) et les cellules folliculaires T auxiliaires (Tfh). Du fait de leur diversité physiologique, de leurs fonctions et échanges entrelacés avec d’autres cellules, et de stades de développement définis, il est urgent de caractériser et de quantifier leurs sous-populations dans le cadre du cancer du sein.
Chez les patients TNBC, les cellules B mémoire sont considérablement enrichies et constamment corrélées avec un bon pronostic. Dans le TME, les cellules TIL-B rencontrent des cellules tumorales et immunitaires et étendent leurs populations clonales spécifiques qui forment des complexes immuns, ensuite associés à un résultat supérieur dans le TNBC. En revanche, lorsque les Bregs intra-tumoraux augmentaient proportionnellement aux Tregs dans les carcinomes mammaires primaires, ils provoquaient un cancer sans rechute de courte durée.
Ces observations suggèrent de cibler les fonctions des cellules B régulatrices (Breg) pour prévenir la fatigue des cellules immunitaires au niveau de la lésion primaire et des sites de métastases plus éloignés. L’activation humorale par les plasmocytes est fondamentale pour stopper la progression du cancer du sein. Ainsi, l’infiltration des plasmocytes CD38+ est un facteur indépendant de survie sans progression et globale dans les cancers du sein, en particulier les TNBC.
Notez que les plasmocytes dans les TNBC présentent une hypermutation somatique de l’immunoglobuline H (IgH), la plupart des clones ayant des séquences IgH de jumelage. Cependant, le taux d’hypermutation somatique IgH est régulé à la baisse dans le TNBC primaire que dans les échantillons de PBMC, la capacité des cellules tumorales à atténuer l’immunité humorale locale.
Les technologies d’imagerie multiplex ont montré que les cellules B se distribuent dans l’espace sous forme de structures lymphoïdes tertiaires (TLS) dans les carcinomes du sein, en particulier les TNBC. Ces agrégats de cellules immunitaires localisés en périphérie tumorale et l’infiltration dispersée de lymphocytes B sont corrélés à une récidive nulle ou moindre de la maladie à cinq ans. Ainsi, le TLS a récemment attiré l’attention en immunologie du cancer en raison de son association avec un pronostic favorable. Une signature génétique de 12 chimiokines prédictive du SLT pourrait aider les pronostics à améliorer la survie des patientes atteintes d’un cancer du sein. De plus, sa détection dans des échantillons de tumeurs améliore la survie sans maladie et la survie globale dans plusieurs cancers du sein.
Dans le TLS, l’organisation structurelle des cellules B est déclenchée par la liaison sélective du ligand de chimiokine CXC-13 (CXCL13) au récepteur de chimiokine CXC de type 5 (CXCR5). CXCL13 exprimant les cellules T folliculaires auxiliaires (Tfh) pendant le passage de la maturation aux CD21+ FDC. Une signature génique qui prédit la présence de cellules Tfh exprimant CXCL13 a donc une valeur pronostique pour les patientes atteintes d’un cancer du sein non traité. Le TLS est plus répandu dans les carcinomes de haut grade et de stade I ou II, par exemple, dans 77 % des tumeurs TNBC.
Enfin, les chercheurs ont exploré comment différentes populations de lymphocytes B sont affectées par des médicaments immunothérapeutiques, par exemple le pembrolizumab, un anticorps ciblant la mort programmée 1 (PD-1) ou des vaccins contre le cancer. La plupart des immunothérapies ciblent les lymphocytes T pour inverser l’épuisement induit par la tumeur. Cependant, les études n’ont pas exploré si les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) affectent les cellules B, l’efficacité des médicaments et le pronostic du patient.
La chimiothérapie épuise souvent les cellules B, ce qui rend les patients moins réactifs aux thérapies à ciblage immunitaire. Dans l’essai BIG 02-98, une présence plus élevée de cellules B mémoire était corrélée à des niveaux plus élevés de TIL. Les cellules B de la tumeur exprimaient plusieurs cytokines, y compris des niveaux plus élevés d’interféron gamma (IFNγ) et de facteur de nécrose tumorale (TNFα) que le LN et les amygdales.
Les vaccins contre le cancer sont également des médicaments immunothérapeutiques prometteurs. Bien qu’ils ne soient pas approuvés pour le traitement du cancer du sein, les traitements les plus courants pour le cancer du sein sont les vaccins peptidiques et cellulaires tumoraux.
conclusion
À ce jour, il existe un manque considérable de connaissances sur les structures associées aux cellules B telles que GC dans les LN, l’expression de points de contrôle immunitaire concernant les populations de cellules B ou d’autres marqueurs de cellules B dans les LN des patients après le traitement. De plus, les études n’ont pas élucidé comment les cellules B réagissent aux différents traitements contre le cancer, interagissent avec d’autres cellules immunitaires et favorisent la croissance anti-tumorale.
Le cancer du sein, en particulier le TNBC, nécessite des traitements améliorés avec un profil de sécurité favorable. Alors que les TIL ont toujours fourni des informations pronostiques et prédictives, l’ajout de marqueurs de lymphocytes B pourrait ajouter des informations précieuses pour estimer les réponses aux différents traitements et évaluer les résultats des patients.
À cette fin, de nouvelles méthodes à haut débit, par exemple la pathologie numérique et la transcriptomique spatiale, pourraient aider à démêler les populations de cellules B au site de la tumeur primaire et dans les LN. Cela pourrait être de nouvelles pistes passionnantes pour la recherche future sur le cancer.
