Lorsqu'un patient présentant des symptômes neurologiques déroutants s'est inscrit au Réseau des maladies non diagnostiquées, les chercheurs dirigés par le Dr Hugo J. Bellen ont décidé de résoudre le mystère. Le patient s'est présenté avec un trouble neurodégénératif tardif non identifié. L'équipe a nommé ce nouveau syndrome «maladie de Mitchell» en référence au premier patient diagnostiqué avec ce trouble et a cherché à identifier sa base génétique.
« En comparant l'ADN du patient et de ses parents, l'équipe a identifié une mutation chez le patient qui a entraîné une seule substitution d'acides aminés (N237S) dans la protéine ACOX1. Ce changement n'a été observé que chez le patient et n'était présent dans aucun des deux l'ADN de ses parents, indiquant que le patient avait une mutation de novo ou nouvelle sur ce gène '', a déclaré Bellen, professeur au Baylor College of Medicine et enquêteur au Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute au Texas Children's Hospital et également Enquêteur du Howard Hughes Medical Institute. « Avec l'aide de l'outil de correspondance de gènes en ligne GeneMatcher, nous avons trouvé deux autres patients qui avaient la même nouvelle mutation dans le gène ACOX1. »
Les trois patients, âgés de 3 à 12 ans au moment de l'apparition de la maladie, présentaient des caractéristiques cliniques remarquablement similaires, notamment une dégénérescence des nerfs périphériques qui entraînait une perte progressive de mobilité et d'audition. Les trois individus avaient des variantes génétiques identiques, une indication claire que la dysfonction ACOX1 était probablement la cause des symptômes.
Un mystère médical
La découverte qu'une mutation ACOX1 était liée à la maladie de Mitchell a d'abord dérouté les chercheurs. Le seul trouble lié à ACOX1 connu décrit dans la littérature médicale à l'époque présenté plus tôt dans la petite enfance avec des convulsions, un déclin cognitif sévère, une neuro-inflammation et une accumulation d'acides gras à très longue chaîne dans le plasma et, plus important encore, était causé par le manque de la protéine ACOX1 – dont aucun n'était vrai pour ces trois patients.
Le cerveau contient de grandes quantités de lipides, qui sont essentiels au bon fonctionnement du système nerveux. La dégradation anormale des lipides dans le cerveau et le système nerveux périphérique est associée à plusieurs maladies neurodégénératives. «
Dr Hugo J. Bellen, professeur, Baylor College of Medicine
Le gène ACOX1 est impliqué dans la dégradation des lipides. Il produit une enzyme appelée Acyl-CoA oxydase 1 qui initie une série de réactions qui décomposent les acides gras à très longue chaîne en petits organites intracellulaires appelés peroxysomes.
Les mouches des fruits aident à résoudre le mystère médical
Pour résoudre cette énigme, l'équipe de Bellen s'est tournée vers les mouches des fruits. La première découverte surprenante faite par l'auteur principal, Hyunglok Chung, a été que la protéine ACOX1 est abondante et critique pour le maintien de la glie, des cellules qui soutiennent les neurones. Cela a révélé un rôle inconnu des peroxysomes dans les cellules gliales et a ouvert la voie à de nouvelles expériences.
Pour comprendre comment les variants ACOX1 affectent la fonction de la glie, ils ont généré deux lignées de mouches mutantes, la première n'avait pas les copies du gène ACOX1 et la seconde, portait la mutation de substitution (N237S) trouvée dans l'un des gènes ACOX1 de la maladie de Mitchell les patients.
« Les mouches sans ACOX1 imitaient les symptômes de la carence en ACOX1 chez l'homme, y compris des niveaux élevés d'acides gras à très longue chaîne ainsi qu'une perte dramatique de glie et de neurones et une altération progressive de la fonction neuronale. Lorsque nous avons réduit la synthèse de très longue chaîne -les acides gras de ces mouches en administrant le médicament bezafibrate, nous avons observé une amélioration significative de la durée de vie, de la vision, de la coordination motrice et de la fonction neuronale, impliquant des niveaux élevés de ces lipides et leur accumulation excessive dans la glie en tant que contributeur important « , a déclaré Chung, boursier postdoctoral au laboratoire Bellen.
« Il est remarquable de constater à quel point le bézafibrate a supprimé les symptômes de la carence en ACOX1, suggérant une nouvelle voie thérapeutique pour les patients atteints de cette maladie », a déclaré Bellen.
Contrairement à la perte d'ACOX1, l'introduction de la substitution d'un seul acide aminé (N237S) dans le gène ACOX1 a entraîné une protéine ACOX1 hyperactive. Typiquement, la dégradation des acides gras à très longue chaîne par l'action enzymatique de ACOX1 produit de petites quantités d'espèces d'oxygène hautement réactives, mais les cellules gliales les neutralisent rapidement. Cependant, dans la maladie de Mitchell, ACOX1 hyperactif produit de grandes quantités d'espèces d'oxygène réactif toxique, conduisant à la destruction de la glie et de ses neurones voisins.
Les effets nocifs dus à ACOX1 hyperactif ont été puissamment inversés avec l'amide antioxydant N-acétyl cystéine (NACA). Cependant, le NACA n'a pas supprimé la létalité ou les effets toxiques chez les mouches dépourvues d'ACOX1, une indication claire que les deux maladies agissent par des voies entièrement différentes et devraient être traitées avec deux stratégies thérapeutiques distinctes.
« Cette étude est un excellent exemple de la façon dont la combinaison de l'approche scientifique unique de l'équipe UDN avec la puissance de la génétique de la mouche des fruits facilite les progrès rapides et phénoménaux dans la recherche sur les maladies rares. Nous prenons en charge des cas de patients atteints de maladies jamais décrites auparavant, découvrons de nouvelles maladies et trouvons définitifs diagnostic moléculaire pour eux. Nous faisons des progrès significatifs dans la découverte des causes de ces nouvelles maladies et identifions et testons rapidement de nouvelles options de traitement prometteuses « , a déclaré Bellen. « Nous avons identifié avec succès plus de 25 gènes pathogènes au cours des trois dernières années – une tâche qui prend généralement de nombreuses années. »
La source:
Baylor College of Medicine
Référence de la revue:
Chung, H., et al. (2020) Les mutations de perte ou de gain de fonction dans ACOX1 provoquent une perte axonale via différents mécanismes. Neuron. doi.org/10.1016/j.neuron.2020.02.021.
