Retour en arrière sur la propagation du cancer du pancréas

Dans cette interview, Ma Clinique s’entretient avec Linxiang Lan, scientifique à l’Institut de recherche sur le cancer et auteur principal d’un article qui présente une découverte fondamentale qui pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements contre le cancer du pancréas.

Pouvez-vous vous présenter, nous parler de votre parcours scientifique et de ce qui a inspiré vos dernières recherches ?

Je suis scientifique au sein du laboratoire des cellules souches cancéreuses de l’Institute of Cancer Research de Londres. J’ai fait mon doctorat. au Centre Max Delbrück de médecine moléculaire à Berlin, en Allemagne, de 2009 à 2013. Pendant mon doctorat, j’ai travaillé sur le cancer du sein, en me concentrant spécifiquement sur les voies de signalisation qui contrôlent le développement et la progression du cancer du sein. J’ai ensuite rejoint le laboratoire du professeur Axel Behrens au Francis Crick Institute en tant que post-doc en 2016 et j’ai commencé à travailler sur le cancer du pancréas.

En 2020, notre laboratoire a déménagé à l’Institute of Cancer Research (ICR) à Londres, et je suis devenu membre du personnel scientifique. Mon principal intérêt scientifique est la biologie du cancer. Plus précisément, je suis très curieux de certaines questions : quand et comment les cellules cancéreuses acquièrent-elles des propriétés agressives, et comment se propagent-elles dans le corps ? Nous savons que la propagation des cellules cancéreuses est l’une des principales causes de décès chez les patients atteints de cancer, y compris ceux atteints d’un cancer du pancréas.

Le cancer du pancréas a les taux de survie les plus bas des cancers courants. Pouvez-vous nous parler un peu de l’épidémiologie du cancer du pancréas et des options de traitement actuellement disponibles ?

Le cancer du pancréas est connu pour son taux de mortalité élevé. Au Royaume-Uni, le taux de survie est d’environ 7 %, ce qui signifie que seulement 7 % des patients pancréatiques survivront pendant cinq ans ou plus. Chaque année, environ 10 000 personnes reçoivent un diagnostic de cancer du pancréas au Royaume-Uni et plus de 9 000 patients en meurent. Actuellement, le cancer du pancréas est la cinquième cause majeure de décès liés au cancer dans le pays.

Actuellement, les traitements disponibles comprennent la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, la thérapie ciblée et l’immunothérapie. Mais ces deux dernières thérapies ne sont utilisées que chez un très petit groupe de patients. Nous savons que le cancer du pancréas est souvent diagnostiqué à un stade avancé. Cela signifie que beaucoup de patients ne peuvent pas subir de chirurgie lorsqu’ils sont diagnostiqués.

Les principaux problèmes de ces thérapies, y compris la chimiothérapie et la radiothérapie, sont la résistance et la rechute, ce qui signifie que le cancer réapparaît souvent après la thérapie. De plus, ces thérapies ont une toxicité et des effets secondaires assez considérables. Il est donc urgent de développer de nouvelles thérapies, y compris des thérapies ciblées, pour le cancer du pancréas.

Avant votre étude, que savait-on de la propagation des cellules cancéreuses pancréatiques et, surtout, qu’ignorait-on ?

Nous savons que la propagation des cellules cancéreuses est l’une des principales causes de décès par cancer dans de nombreux types de cancer, y compris le cancer du pancréas. Beaucoup d’efforts ont été faits pour étudier la raison pour laquelle et comment les cellules cancéreuses se propagent. Mais encore, le mécanisme derrière cela était en grande partie inconnu. Par exemple, de nombreux scientifiques tentaient d’identifier les gènes contrôlant la propagation métastatique. Mais jusqu’à présent, très peu de gènes uniques ont été trouvés. Auparavant, de nombreux travaux ont montré que le cancer du pancréas n’est pas uniforme, mais qu’il contient souvent différentes populations de cellules cancéreuses.

Par exemple, de nombreux cancers du pancréas contiennent différents types de cellules cancéreuses épithéliales et mésenchymateuses. Les types de cellules épithéliales sont souvent présents dans le cancer aux stades précoces, tandis que les types de cellules cancéreuses mésenchymateuses deviennent souvent plus nombreux à mesure que la tumeur progresse. On sait également que les types de cellules cancéreuses mésenchymateuses sont normalement plus agressifs et possèdent certaines propriétés qui leur permettent de se propager plus facilement dans le corps.

Certaines études ont montré que les types de cellules épithéliales et les types de cellules mésenchymateuses peuvent être convertis entre eux dans une tumeur pancréatique, mais comment cette conversion se produit et si les types de cellules cancéreuses épithéliales et les types de cellules cancéreuses mésenchymateuses communiquent entre eux étaient mal compris. C’est pourquoi nous nous sommes concentrés sur cette question, et nous avons cherché à comprendre les fonctions de ces différentes populations de cellules cancéreuses dans la propagation du cancer du pancréas.

Veuillez nous dire comment vous avez effectué votre recherche et quelles ont été vos principales conclusions ?

Nous avons utilisé deux modèles ; des modèles génétiques de souris pour le cancer du pancréas et les mini-tumeurs, également appelés organoïdes. Après avoir désactivé un gène codant pour une protéine appelée GREM1, nous avons constaté que la plupart des types de cellules cancéreuses épithéliales se transformaient en types de cancer mésenchymateux, qui sont beaucoup plus agressifs et invasifs. Nous avons également constaté que ce passage rapide des cellules cancéreuses épithéliales aux cellules cancéreuses mésenchymateuses provoquait une augmentation spectaculaire de la propagation des cellules cancéreuses dans d’autres parties du corps.

Par exemple, chez 90 % des souris avec élimination de GREM1, le cancer s’est propagé dans le foie. En revanche, chez les souris avec GREM1 fonctionnant normalement, seuls 15% des cancers se sont propagés au foie. Dans les organoïdes, nous avons également observé que la désactivation de GREM1 faisait passer les cellules cancéreuses des types épithéliaux aux types mésenchymateux. Ce qui est plus intéressant, c’est que lorsque nous avons augmenté le GREM1 à un niveau élevé, nous avons constaté que le GREM1 de haut niveau peut transformer les cellules mésenchymateuses en cellules épithéliales. Cela signifie donc qu’un niveau élevé de GREM1 peut inverser les types de cellules cancéreuses très agressives en une forme moins agressive. Ceci est frappant car cela suggère que GREM1 pourrait avoir une valeur thérapeutique en ramenant les cellules malignes vers des cellules moins agressives.

Dans votre étude, vous avez utilisé des « mini-tumeurs » ou des organoïdes. Quels avantages apportent-ils à la recherche sur le cancer ?

Les organoïdes sont récemment devenus de plus en plus populaires dans la recherche biomédicale, et les organoïdes tumoraux sont maintenant largement utilisés dans la recherche sur le cancer. Les modèles organoïdes présentent de nombreux avantages dans la recherche sur le cancer. Par exemple, par rapport aux modèles de souris, comme les tumeurs chez les souris transplantées à partir d’échantillons de patients humains, la génération d’organoïdes tumoraux est beaucoup plus rapide. Normalement, nous pouvons générer des organoïdes dérivés de patients en un ou deux mois. Les tumeurs de transplantation chez les souris prendront généralement beaucoup plus de temps.

Deuxièmement, il a été démontré que les organoïdes tumoraux ont la capacité de préserver ou de maintenir la diversité des cellules cancéreuses, comme on le voit dans les cancers humains primitifs. Par exemple, dans nos modèles organoïdes, nous avons constaté que les cellules cancéreuses épithéliales et mésenchymateuses peuvent être capturées. En revanche, les conditions traditionnelles de culture cellulaire 2D sont assez sélectives. Cela signifie qu’ils ne sélectionnent que certains types de populations, et la diversité est donc perdue.

Les organoïdes sont également plus stables par rapport aux cultures de plats 2D traditionnels. De nombreuses études ont montré que les organoïdes conservent leurs propriétés sans changements majeurs après une culture à long terme. Cela rend donc la recherche beaucoup plus pratique.

L’étude a révélé que le modèle de cellules dans les tumeurs pancréatiques suit une loi mathématique. Quelle est cette loi et que signifie-t-elle pour la compréhension du cancer du pancréas ?

Cette loi est le modèle de Turing pour la structuration biologique des tissus. Ce modèle a été proposé par Alan Turing il y a plus de 70 ans. Il a proposé que deux produits chimiques simples interagissant l’un avec l’autre puissent contrôler la structuration des tissus ou des organes. Le modèle de Turing se retrouve partout dans la nature – il régit le motif des taches d’un léopard et les motifs sur la peau d’un poisson-globe. Dans notre étude, nous avons découvert que les cellules cancéreuses mésenchymateuses peuvent produire une protéine appelée BMP2, et que la BMP2 est importante pour maintenir ce type de cellule cancéreuse à l’état mésenchymateux.

Étonnamment, nous avons découvert que dans les cellules cancéreuses mésenchymateuses, BMP2 induit la production de GREM1, et GREM1 est connu comme un inhibiteur de BMP-2. Cela signifie donc que dans ces cellules, la BMP2 est produite, ce qui déclenche alors la production de GREM1, et GREM1, à son tour, diminue l’activité de la BMP2. C’est une sorte de boucle de rétroaction négative. Cette boucle de rétroaction négative affecte particulièrement le « destin » des cellules cancéreuses épithéliales.

Nous pensons que cette interaction entre BMP2 et GREM1 suit le modèle de Turing. Nous proposons que le cancer du pancréas suive également ce modèle pour établir des populations épithéliales et mésenchymateuses distinctes. Mais nous devons faire plus de travail pour valider si d’autres types de cancer suivent également ce modèle pour établir la diversité des populations de cellules et le modèle.

Comment espérez-vous que vos découvertes influenceront l’avenir du traitement du cancer du pancréas ?

Il est étonnant que nous ayons découvert que le niveau élevé de GREM1 peut inverser les cellules cancéreuses mésenchymateuses – qui sont très agressives et se propagent plus facilement – en cellules épithéliales, qui sont moins agressives et plus indolentes. Nous pensons que ces connaissances peuvent nous aider à trouver un moyen d’inverser les cellules cancéreuses agressives en cellules moins agressives et donc de rendre les tumeurs beaucoup plus traitables avec un traitement standard. Nous pensons que les voies de signalisation impliquées dans ce processus pourraient présenter des cibles thérapeutiques importantes.

Quelle est la prochaine étape pour vous et votre recherche ?

Je suis continuellement fasciné par la recherche dans notre laboratoire sur les cellules souches cancéreuses dirigé par le professeur Axel Behrens. Je veux faire plus de travail pour mieux comprendre comment les cellules cancéreuses se propagent. Par exemple, j’aimerais faire des études de suivi sur GREM1 dans différents types de cancer pour voir si GREM1 contrôle la propagation d’autres cancers. , Ma principale ambition pour l’avenir est d’aider à traduire nos connaissances sur GREM1 et BMP2 dans le contrôle de la propagation du cancer du pancréas dans la découverte de médicaments afin que nous puissions trouver de nouveaux traitements pour les patients.

Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?

À propos de Linxiang Lan

Je suis actuellement membre du personnel scientifique du laboratoire de cellules souches cancéreuses de l’Institut de recherche sur le cancer. j’ai fait mon doctorat dans le laboratoire du professeur Water Birchmeier au Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine de 2009 à 2013, et a rejoint le laboratoire du professeur Axel Behrens à l’Institut Francis Crick pour une formation postdoctorale en 2016, avec le soutien de deux bourses de la DFG et de l’aide allemande contre le cancer . Je suis devenu membre du personnel scientifique après le déménagement du laboratoire à l’Institut de recherche sur le cancer en 2020. Mes intérêts de recherche incluent l’hétérogénéité tumorale et les métastases dans le cancer du pancréas.