Lorsqu’un gène produit trop de protéines, cela peut avoir des conséquences dévastatrices sur le développement et le fonctionnement du cerveau. Les patients présentant une surproduction de protéines provenant du gène de liaison à l'ADN de l'hélicase chromodomaine (CHD2) peuvent développer un trouble neurodéveloppemental rare et grave qui les rend confinés en fauteuil roulant, non verbaux et présentant de profonds retards intellectuels.
Aujourd'hui, des scientifiques de Northwestern Medicine et du Broad Institute du MIT et de Harvard ont découvert un ARN qui agit comme le frein d'une voiture pour contrôler la quantité ou la faible quantité de protéines produites par un gène. Chez les patients atteints de cette maladie rare, un long ARN non codant appelé CHASERR (ARN régulateur suppressif adjacent à CHD2) est supprimé – ; le « pied » est retiré du « frein » – ; et la production de protéines CHD2 s'accélère, rapporte une nouvelle étude de Northwestern Medicine.
L'étude sera publiée le 23 octobre dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.
Alors que la plupart des ARN fabriquent des protéines, les ARN longs non codants ne fabriquent pas de protéines mais sont essentiels à la régulation de l'activité des gènes. De longs ARN non codants existent dans ce que l'on appelle le « Far West » (99 %) du génome humain, qui est actuellement peu étudié.
Non seulement cette découverte a des implications thérapeutiques pour les patients souffrant de troubles du développement neurologique tels que l’épilepsie et l’autisme, mais l’étude souligne également la nécessité d’explorer les régions non codantes peu étudiées du génome humain.
« Il existe des milliers d'ARN longs non codants, mais jusqu'à cette étude, nous ne savions pas ce qu'ils faisaient », a déclaré Gemma Carvill, l'auteur correspondant de l'étude.
L’une des choses que nous avons apprises dans cette étude est que la suppression d’un long ARN non codant spécifique modifie l’expression d’un gène particulier appelé CHD2. Nous appelons CHD2 un « gène Boucle d'or », car à la fois trop peu est mauvais et trop est également mauvais. Il n’y a aucune raison de penser qu’il s’agit d’un cas isolé, mais il est plus probable que ces longs ARN non codants et ces régions non codantes soient impliqués plus largement dans les troubles humains. »
Gemma Carvill, professeur adjoint, neurologie, pharmacologie et pédiatrie, École de médecine Feinberg de l'Université Northwestern
Sommaire
C'est comme retirer le pied du frein
L’étude s’est spécifiquement concentrée sur le gène CHD2, responsable de l’autisme et de l’épilepsie. En 2013, Carvill et ses collègues ont découvert que chez un sous-ensemble de patients épileptiques et autistes, le gène CHD2 produit trop peu de protéines.
Cette nouvelle étude a toutefois examiné trois patients dont le gène CHD2 produisait trop de protéines. Le fil conducteur entre les trois patients était une délétion du long ARN non codant CHASERR.
Carvill a déclaré que de futures études tentant de manipuler CHASERR pourraient réussir à contrôler la quantité de protéine CHD2 produite, conduisant ainsi à des traitements plus efficaces pour les patients.
Bien que des études antérieures chez la souris menées par Igor Ulitsky à l'Institut Weizmann aient trouvé un lien entre une délétion CHASERR et la quantité de protéine CHD2 produite, il s'agit de la première étude à trouver ce lien chez l'homme. Ulitsky, un expert en biologie des ARN longs non codants, est également l'un des auteurs de l'article.
« Avec trois patients, nous avons finalement pu classer cela comme un nouveau trouble », a déclaré Anne O'Donnell-Luria, co-auteure principale du Broad Center for Mendelian Genomics et membre de l'institut de génétique clinique Broad. médecin au Boston Children's Hospital et professeur adjoint de pédiatrie à la Harvard Medical School. « Le mécanisme unique que nous avons identifié ici suggère qu'il reste encore à trouver des ARN non codants plus longs sous-jacents à des maladies génétiques rares, ce qui pourrait potentiellement apporter des réponses à certaines des nombreuses familles qui attendent toujours un diagnostic de maladie rare. »
L'histoire d'Emma
Emma Broadbent, 8 ans, a été la première des trois patientes identifiées pour cette étude. Elle est en fauteuil roulant, ne parle pas, utilise une sonde d'alimentation et souffre de graves retards intellectuels. Lorsque son père, Brian Broadbent, a appris la suppression de CHASERR par Emma grâce au séquençage de son génome, il a commencé à parcourir Internet à la recherche de toute personne effectuant des recherches sur CHD2. Il a finalement contacté Carvill et d'autres scientifiques du monde entier, et l'équipe de recherche qui en a résulté a pu identifier les deux autres patients présentant la délétion CHASERR.
« Emma souffre beaucoup, et cela donne un sens à sa vie car elle aide la science », a déclaré Brian, co-auteur de l'étude. « Nous avons senti que nous avions la responsabilité de faire avancer ce projet autant que possible, car cela aura un impact sur les futurs enfants. Cela ne fait qu'effleurer la surface de quelque chose qui pourrait être vraiment important. Nous avons intuitivement compris que c'était bien plus important que simplement Emma. »
Séquençage du « Far West » du génome humain
Aujourd'hui, lorsqu'une personne subit des tests génétiques pour identifier des variantes ou des changements qui pourraient être liés à des troubles ou à des maladies génétiques, elle reçoit d'abord des panels de gènes ou un séquençage d'exome – ; qui se concentre sur seulement 1% du génome humain qui code pour les protéines.
« Il est ahurissant que nous ne sachions ce que fait 1% du génome humain, et que nous ayons très peu d'idée de ce que font les 99% restants », a déclaré Carvill. « Nous l'ignorons et notre étude montre pourquoi nous ne devrions pas le faire. »
Si les scientifiques ne détectent pas de troubles ou de maladies génétiques après les tests exome, ils peuvent alors effectuer des tests génomiques. Mais on sait si peu de choses sur la fonction du génome complet que l’interprétation des résultats peut s’avérer difficile.
« Tout ce que nous savons actuellement sur la maladie est enraciné dans une variante génétique d'un gène, et c'est parce que cette variante génétique détruit la fonction de la protéine ou altère la fonction de la protéine, mais tout est basé sur les protéines, et c'est principalement parce que nous avons fait du séquençage de l'exome », a déclaré Carvill. « Mais nous savons qu'il nous manque encore des choses car il existe encore un pourcentage important d'enfants atteints d'épilepsie pédiatrique et d'autres troubles pour lesquels nous soupçonnons qu'ils ont une base génétique, mais nous ne l'avons tout simplement pas encore trouvé. »
Implications pour les traitements futurs
Actuellement, les patients épileptiques sont traités avec des médicaments antiépileptiques, mais il s’agit de traiter le symptôme du trouble et non la cause profonde. De plus, 30 % des patients épileptiques ne répondent pas aux médicaments actuels. Idéalement, Carvill et son équipe aimeraient traiter les patients souffrant d’épilepsie et d’autres troubles liés aux crises avec des thérapies ciblant les gènes afin de corriger la cause profonde : le changement génétique. L'identification de régions non codantes qui contrôlent l'expression des gènes, comme CHASERR, est une façon dont son équipe envisage d'utiliser ses connaissances du génome humain pour concevoir des thérapies ciblant les gènes.
