Dans cette interview, les experts de l'industrie Nimesh Khadka et Keith Freel explorent comment Pat basé sur Raman améliore l'extrusion de fusion chaude en permettant la surveillance des API en temps réel, l'amélioration du contrôle des processus et le soutien de la qualité par conception en pharmacie.
Sommaire
Pourriez-vous donner un aperçu de ce qu'est l'extrusion à chaud et pourquoi est-elle devenue si importante dans le développement de médicaments?
Keith Freel: L'extrusion de fusion chaude (HME) est une technique avancée, mais maintenant établie, de formuler des médicaments. Il s'agit d'alimenter une API avec un polymère dans une extrudeuse chauffée, où le matériau est fondu, mélangé et en forme.
Plus de 20 produits approuvés par la FDA utilisent HME car il améliore la solubilité de médicaments mal solubles dans l'eau, stabilise les molécules sensibles et permet une libération contrôlée ou prolongée. Il est également continu, ce qui est précieux pour l'évolutivité et la cohérence de la qualité. Au-delà de cela, il prend en charge des formes de dosage innovantes telles que des filaments pour l'impression 3D ou des films minces pour la livraison orale, ce qui le rend très polyvalent.
Crédit d'image: Thermo Fisher Scientific – Processus portable et portable Spectroscopie Raman
Pourquoi la surveillance en temps réel des API pendant l'extrusion de fusion à chaud est-elle importante pour la fabrication pharmaceutique?
Nimesh Khadka: L'extrusion à chaud est largement utilisée pour améliorer la solubilité des médicaments, la biodisponibilité et la stabilité, mais le processus est très dynamique. L'état de l'API – que ce soit cristallin ou amorphe – et son interaction avec la matrice polymère affectent directement l'efficacité et la qualité du médicament.
L'analyse hors ligne traditionnelle est lente et peut manquer des variations critiques. La surveillance en temps réel avec la technologie analytique des processus (PAT), comme la spectroscopie Raman, nous permet de quantifier en continu les API, d'évaluer leur état physique et de détecter les interactions au fur et à mesure. Cela améliore non seulement la compréhension des processus, mais améliore également la cohérence, réduit les variations de lots à lot et prend en charge les attentes réglementaires en matière de qualité par conception.
Comment la technologie analytique des processus (PAT), et Raman en particulier, s'inscrivent-elles dans le cadre de la qualité par conception?
Keith Freel: Pat fait partie intégrante de la qualité par conception (QBD). QBD commence par la définition d'un profil de produit cible de qualité, l'identification des attributs de qualité critiques (CQAS) et les liant aux paramètres de processus.
Des outils PAT comme la spectroscopie Raman nous permettent de surveiller les CQA, comme la concentration en API, la cristallinité et la dissolution – en temps réel. Cela permet de garantir que nous restons dans l'espace de conception défini et nous donne une rétroaction immédiate pour maintenir les stratégies de contrôle. Raman, en particulier, fournit des informations au niveau moléculaire, qui renforce la compréhension du processus et soutient la conformité réglementaire en intégrant la qualité dans le processus plutôt que de les tester par la suite.
Crédit d'image: Thermo Fisher Scientific – Processus portable et portable Spectroscopie Raman
Quelle a été votre configuration expérimentale et pourquoi avez-vous choisi l'acétaminophène comme composé du modèle?
Keith Freel: Nous avons combiné l'extrudeuse à deux vis à double vis Thermo Scientific Pharma-11 avec l'analyseur Raman du processus Marqmetrix, plaçant la sonde Raman dans la matrice chauffée. L'acétaminophène a été choisi parce qu'il s'agit d'une API bien caractérisée et d'un bon modèle pour étudier la solubilité et le polymorphisme. Nous avons utilisé Soluplus comme polymère et préparé des mélanges d'API 0%, 10%, 25% et 50%. Au fur et à mesure que le matériau se déplaçait dans l'extrudeuse, les spectres Raman ont été collectés toutes les 20 secondes. Cette configuration nous a permis de tester si Raman pouvait surveiller de manière fiable la concentration et l'état physique pendant un processus HME vivant.
Crédit d'image: Thermo Fisher Scientific – Processus portable et portable Spectroscopie Raman
Quelle était l'efficacité de Raman dans la quantification de la concentration d'API pendant l'extrusion?
Keith Freel: Les spectres Raman ont montré des changements clairs correspondant à la concentration d'acétaminophène. En utilisant la régression partielle des moindres carrés (PLS) avec des données HPLC hors ligne pour l'étalonnage, nous avons construit un modèle prédictif très précis. L'erreur d'étalonnage carrée moyenne des racines était d'environ 0,5%, et les courses de validation ont donné une erreur d'environ 1,4%. Cela a prouvé que Raman peut fournir une quantification fiable et en temps réel. Plus important encore, il a capturé des variations transitoires, par exemple, des retards de stabilisation après les changements de concentration, qui n'auraient pas été visibles avec seulement un échantillonnage hors ligne.
Raman pourrait également détecter les transitions polymorphes ou la recristallisation de l'API?
Keith Freel: Oui, Raman est sensible à la forme moléculaire. Nous avons comparé nos spectres avec des données publiées pour l'acétaminophène cristallin et amorphe et avons constaté que tous les extrudats sont restés amorphes tout au long du traitement. Aucune recristallisation n'a été observée. Cette capacité est essentielle car les transitions polymorphes peuvent modifier les performances du médicament. Raman peut également être appliqué en aval, par exemple, pour surveiller les études de refroidissement ou de stabilité, ce qui en fait un outil précieux au-delà de la surveillance des processus en temps réel.
À quel moment le processus tout-en-un Marqmetrix a-t-il été le plus précieux dans votre étude?
Nimesh Khadka: La flexibilité et la robustesse de l'analyseur l'ont rendu particulièrement précieux lors de la surveillance en ligne. Sa taille compacte a permis une intégration facile dans la configuration de l'extrudeuse, et son étalonnage stable a réduit le besoin de maintenance.
En fonctionnant en mode en ligne, il a fourni des données continues en temps réel. Nous avons pu surveiller la concentration d'acétaminophène, confirmer sa forme amorphe et même détecter des interactions API-polymère subtiles. Ces informations étaient essentielles pour optimiser le processus et assurer la qualité du produit. La possibilité d'utiliser le même instrument dans des configurations en ligne ou en ligne ajoute également à sa polyvalence dans les environnements de développement et de fabrication.
Quels avantages Raman offre-t-il par rapport à d'autres outils PAT tels que NIR ou UV-Vis?
Nimesh Khadka: Chaque technique a des forces. UV-vis est sensible mais moins spécifique. NIR et Raman sont tous deux des méthodes vibratoires, mais le NIR est basé sur l'absorption tandis que Raman est basé sur la diffusion, avec différentes règles de sélection. Ils sont complémentaires: certaines vibrations sont plus fortes dans le NIR, d'autres à Raman.
Par exemple, Raman est excellent pour les liaisons non polaires et est moins sensible à l'eau, ce qui est un gros avantage dans les systèmes aqueux. Le NIR, en revanche, peut être plus efficace si la fluorescence interfère avec Raman. Ce qui rend Raman particulièrement puissant, c'est sa capacité à fournir des informations structurelles, ce qui nous permet d'étudier non seulement des concentrations, mais aussi du polymorphisme et des interactions API-polymère.
Dans quelle mesure cette approche PAT basée sur Raman est-elle évolutive et comment les régulateurs le voient-ils?
Keith Freel: Il est évolutif, bien que le positionnement de la sonde doit être soigneusement pris en compte lors du passage à des systèmes de fabrication plus grands. Du point de vue réglementaire, Pat est fortement encouragé. La FDA et l'ICH ont toutes deux favorisé PAT à travers la qualité par des initiatives de conception. Tant que les méthodes Raman sont correctement validées et développées en fonction des directives, elles sont acceptées comme des outils fiables pour assurer une qualité de produit cohérente dans la fabrication clinique et commerciale.
Enfin, quelles opportunités y a-t-il pour que les professionnels acquièrent une expérience pratique avec Raman en HME?
Keith Freel: À l'École de pharmacie de l'Université du Maryland, nous dirigeons les comprimés et les capsules à court terme, qui comprend des conférences et des laboratoires pratiques. L'une des sessions intègre la spectroscopie Raman à l'extrusion de fusion chaude à l'aide de l'extrudeuse pharmace-11. Les participants apprennent à collecter des données en temps réel, à construire des modèles et à appliquer les principes PAT dans la pratique. C'est une occasion unique de combler la théorie avec une formation pratique, ce qui est essentiel pour toute personne travaillant dans la fabrication pharmaceutique avancée.
À propos de Nimesh Khadka 
Le Dr Nimesh Khadka est spécialiste principal des applications de produits chez Thermo Fisher Scientific et est titulaire d'un doctorat en biochimie de l'Utah State University. Avec une expertise approfondie en biochimie analytique, spectroscopie et chimiométrie, il mène actuellement des efforts pour défendre la spectroscopie Raman en tant que technologie analytique des processus (PAT). En tant que membre actif de l'American Chemical Society, Nimesh reste à l'avant-garde des technologies émergentes et s'engage à stimuler l'innovation pour répondre aux besoins des clients.
À propos de Keith Freel 
Le Dr Keith Freel détient un doctorat en chimie physique de l'Université Emory et possède une vaste expertise en chimie analytique. En tant que directeur de projet de recherche à l'École de pharmacie de l'Université du Maryland, il supervise les projets analytiques avancés soutenant la recherche pharmaceutique et biomédicale. Auparavant, il a passé plus de cinq ans chez Thermo Fisher Scientific en tant que scientifique du personnel, où il a dirigé les efforts de R&D dans un large éventail de techniques, notamment FTIR, Raman, Nir, XRF, ICP-MS et analyse statistique multivariée.
À propos de Thermo Fisher Scientific Inc.
Thermo Fisher Scientific est le leader mondial de la science en service. La société permet à ses clients de rendre le monde plus sain, plus propre et plus sûr en fournissant des instruments analytiques, des équipements, des réactifs et des consommables, des logiciels et des services pour la recherche, l'analyse, la découverte et le diagnostic.
Thermo Scientific représente un large éventail d'instruments analytiques haut de gamme, de chimie et de fournitures consommables, d'équipement de laboratoire, de logiciels et de services qui permettent des solutions intégrées de flux de travail de laboratoire. Thermo Scientific est le nouveau nom d'une marque de confiance – Thermo Electron – sur lesquelles les chercheurs, les cliniciens et les scientifiques les plus renommés au monde comptent déjà pour résoudre leurs défis analytiques. La marque est renforcée par l'ajout d'équipements, de consommables et de réactifs acquis de Fisher Scientific.
Fisher Scientific représente une famille de marques mondiales de produits et de services comprenant un portefeuille complet d'équipements de laboratoire, de produits chimiques, de fournitures et de services utilisés dans les soins de santé, la recherche scientifique, la sécurité et l'éducation. Fisher Scientific apporte ces solutions aux clients de recherche généraux du monde entier, et grâce à Fisher Healthcare, Fisher Safety et Fisher Science Education, il offre l'équipement spécialisé, les fournitures et les services que les clients veulent, quand et comment ils les veulent. En plus de ces deux premières marques, Thermo Fisher Scientific commercialise également une gamme de produits spécialisés, avec des noms bien connus de l'industrie tels que Nalgene, Nunc et Remel. Les offres incluent des consommables tels que la verrerie jetable de laboratoire, les récipients d'échantillons en plastique et environnementaux allant des flacons, des tubes et des pipettes aux diapositives et seringues au microscope. Ces produits sont principalement vendus via Fisher Scientific et nos précieux partenaires du monde entier.
