Dans une étude récente publiée dans Frontières en immunologieles chercheurs ont évalué l’efficacité des lymphocytes T chimériques récepteurs d’antigènes (CAR) dans l’immunothérapie du cancer colorectal (CRC).
Sommaire
Arrière plan
Les cellules CAR T sont une nouvelle immunothérapie cellulaire contre le cancer qui est développée génétiquement. L’application des cellules CAR T a transformé le traitement des cancers hématologiques. Avant que cette thérapie puisse être modifiée pour traiter les tumeurs solides, telles que le cancer colorectal, des recherches approfondies sont nécessaires. Le traitement par cellules CAR T du cancer colorectal en est à ses balbutiements et les données cliniques disponibles sont rares. Les inconvénients importants du traitement par CAR T-cell pour le cancer colorectal comprennent une toxicité importante, des rechutes et un microenvironnement tumoral impénétrable.
Caractéristiques biologiques de l’ingénierie des cellules CAR T
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué le traitement CAR T-cell pour le cancer colorectal par rapport aux connaissances existantes, aux obstacles identifiés et aux perspectives futures.
Le traitement par CAR T-cell est une immunothérapie personnalisée basée sur des cellules T synthétiques autologues ou allogéniques exprimant le CAR qui ont été génétiquement modifiées. La molécule CAR est constituée de fragments de liaison extracellulaires, soit un élément de détection de l’antigène spécifique de la tumeur (TSA), soit un fragment variable à chaîne unique dérivé d’un anticorps. Il existe également une ancre transmembranaire combinée à des domaines de signalisation du complexe de chaîne zêta du récepteur des lymphocytes T et à des molécules costimulatrices telles que CD28 et 4-1BB.
L’activation des cellules CAR T découle de l’identification directe et spécifique des antigènes tumoraux par le domaine extracellulaire, ce qui conduit à la destruction des cellules cancéreuses. Les lymphocytes T d’un patient sont généralement transduits avec des vecteurs gammarétroviraux ou lentiviraux pour exprimer des CAR. Une fois les cellules CAR T fabriquées ex vivo, le patient subit une chimiothérapie lymphodéplétive, si nécessaire, suivie d’une injection de cellules CAR T.
Les cellules CAR T jouent un rôle prometteur dans le traitement du CCR
Les traitements chirurgicaux et chimiothérapeutiques de première ligne pour les patients atteints de CCR ont longtemps entraîné de mauvais pronostics. Le développement de médicaments ciblés et efficaces a été rendu possible par une meilleure compréhension des processus contribuant au développement et à la prolifération des tumeurs. Bien que les cellules CAR T soient d’excellents candidats contre les hémopathies malignes, leur efficacité contre les tumeurs solides, telles que le CCR, reste non vérifiée. Plusieurs groupes se sont concentrés sur la recherche préclinique en biologie des cellules CAR T pour établir des techniques de traitement sûres et confirmer leur efficacité dans le CCR.
Molécule d’adhésion des cellules épithéliales
L’une des premières études précliniques a étudié les effets létaux des cellules CAR T dirigées par les molécules d’adhésion des cellules épithéliales (EpCAM). Les cellules épithéliales normales expriment EpCAM, une glycoprotéine transmembranaire, à leur surface. Sa surexpression est liée à une prolifération, une invasion, une migration et une métastase cellulaires accrues. Des métastases péritonéales étendues et la formation d’ascites ont été observées dans un modèle murin immunodéficient in vivo de cancer métastatique de stade avancé chez l’homme. Des injections répétitives de cellules T EpCAM-CAR ont inhibé la progression de la maladie péritonéale chez des souris xénogreffées atteintes de tumeurs.
Antigène carcinoembryonnaire
L’antigène carcinoembryonnaire (CEA) est également une cible des cellules CAR T anti-CRC qui ont été explorées. Le CEA est une glycoprotéine d’immunoglobuline surexprimée dans diverses tumeurs malignes humaines, notamment les cancers du côlon, du poumon, de l’estomac, du pancréas et de l’ovaire. L’ACE est l’un des indicateurs pronostiques et diagnostiques les plus significatifs des tumeurs et est surexprimé dans plus de 98 % des échantillons de tissus CCR. Ainsi, les traitements ciblés sur le CEA ont le potentiel de produire de nouvelles techniques de traitement du CCR. Les cellules CAR T ciblant le CEA ont montré une activité anticancéreuse exceptionnelle in vitro aussi bien que in vivoqui a été considérablement amélioré par l’ajout d’interleukines telles que l’interleukine (IL)-12.
Récepteur du facteur de croissance épidermique
Dans un modèle de xénogreffe créé par co-inoculation de cellules tumorales avec des cellules CAR T, une étude a révélé que les cellules T EGFRvIII-CAR combinées à miR-153 éradiquaient complètement la tumeur. Ces résultats suggèrent que miR-153 diminue l’expression de l’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) -1 parmi les cellules CRC et améliore l’efficacité du traitement par CAR T-cell. Par conséquent, la combinaison d’inhibiteurs d’IDO1 avec des cellules CAR T a le potentiel de fonctionner comme un traitement efficace pour le CCR et les tumeurs solides.
Des études ont également montré que les cellules modifiées qui expriment un CAR capable de se lier à une molécule d’isothiocyanate de fluorescéine (FITC) (cellules T CAR anti-FITC) amélioraient la capacité des cellules CAR T à traiter les souris avec un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR )- Tumeurs CCR positives. Dans un modèle de souris immunodéprimée, des interactions uniques entre les lymphocytes T CAR anti-FITC et le cetuximab marqué au FITC ont ralenti la progression du cancer du côlon.
Études CAR T-cell pour le CCR
Des études en cours étudient l’application des cellules CAR T spécifiques au CEA chez les patients atteints de CCR positif au CEA. L’objectif est de vérifier l’efficacité et l’innocuité, ainsi que de déterminer les bonnes doses et le bon calendrier de perfusion. Un autre objectif de ces investigations est d’identifier les effets indésirables, notamment le syndrome de relargage des cytokines. Les protocoles d’administration comprennent l’administration transartérielle hépatique et systémique, l’intervention vasculaire et la perfusion intrapéritonéale, en attendant les résultats.
Une nouvelle technique combinatoire impliquant des cellules CAR-T spécifiques au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et un adénovirus oncolytique (CAdVEC) est également en cours d’évaluation. Les adénovirus oncolytiques se reproduisent et se propagent exclusivement dans les tumeurs, augmentant leur cytotoxicité, améliorant la pénétration tumorale et inversant la suppression immunitaire. CAdVEC est un adénovirus modifié avec des composants immunostimulants. Actuellement, des essais de phase 1 évaluent l’efficacité et l’innocuité des cellules T HER2 CAR combinées à l’oncolyse.
Conclusion
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que les cellules CAR T continuent de recueillir des preuves à l’appui de leur application en tant que méthode immunologique viable de traitement du cancer. Cette stratégie a considérablement amélioré le traitement des patients atteints d’hémopathies malignes.
