Des chercheurs du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) proposent un nouveau traitement pour les métastases cérébrales qui répondent mal, voire pas du tout, à l'immunothérapie, et fournissent un biomarqueur permettant de prédire dans quels cas il doit être utilisé.
Notre corps dispose d’un mécanisme pour détruire tout ce qui l’attaque, qu’il s’agisse de virus, de bactéries ou de cellules cancéreuses : le système immunitaire. Le cancer se développe lorsque les cellules tumorales idiot ce système pour ne pas les attaquer. L'immunothérapie anticancéreuse utilise des médicaments pour empêcher les cellules cancéreuses de bloquer le système immunitaire, mais l'immunothérapie ne fonctionne pas toujours.
Pour les métastases cérébrales ; lorsqu'une tumeur qui a commencé dans un autre organe se propage au cerveau ; l'immunothérapie a été récemment tentée, avec des résultats mitigés.
« Les métastases cérébrales posent un problème clinique sérieux », explique Manuel Valiente, chef du groupe CNIO Brain Metastasis et directeur de l'étude dont les résultats sont en cours de publication. « Les patients présentant des métastases cérébrales avancées, c'est-à-dire ceux qui peuvent déjà percevoir les symptômes des métastases, ne répondent pas bien à l'immunothérapie. Mais même les patients qui répondent bien à l'immunothérapie rechutent de plus en plus, souvent à cause de nouvelles métastases dans le cerveau. »
En d’autres termes, l’immunothérapie associée à des anticorps bloquants ne semble pas être le moyen optimal pour lutter contre les métastases cérébrales. Une des raisons possibles est la présence de la barrière hémato-encéphalique, une sorte de membrane perméable qui filtres le sang pénètre dans le cerveau pour le protéger des toxines. Mais cette barrière vasculaire gêne également l’entrée des anticorps utilisés en immunothérapie. Sans anticorps, l’immunothérapie ne fonctionne pas.
Sommaire
Des astrocytes alliés au cancer
Le groupe CNIO propose aujourd'hui une hypothèse très innovante pour lutter contre ce problème. Ils le présentent dans le journal Découverte du cancerpublié par l'Association américaine pour la recherche sur le cancer.
Nous avons découvert », explique Neibla Priego, premier auteur de l'article, « que certaines cellules cérébrales appelées astrocytes agissent comme immunomodulateursc'est-à-dire qu'ils interagissent avec le système immunitaire du cerveau et, en cas de métastases cérébrales, ils abusent de cette fonction parce qu'ils sont influencés par la tumeur.
Ainsi pervertis par le cancer, les astrocytes allié avec cellules tumorales lors de métastases cérébrales. L'interaction des astrocytes avec le système immunitaire, qui devrait être un processus normal d'immunomodulation, devient un mécanisme qui alimente le cancer, car les astrocytes interfèrent avec le travail des cellules de défense et les empêchent de tuer les cellules tumorales.
Un biomarqueur de métastases où l’immunothérapie ne fonctionnera pas
Le groupe CNIO a identifié une molécule clé dans le processus, appelée TIMP1. « Les astrocytes pro-tumoraux produisent TIMP1, et cette protéine participe à la désactivation des cellules défensives qui devraient tuer les cellules cancéreuses », explique Priego.
Ayant démontré que cette molécule, TIMP1, agit sur les cellules du système immunitaire et les rend moins efficaces, l'équipe du CNIO propose de l'utiliser comme biomarqueur pour détecter les métastases cérébrales affectées par ce mécanisme immunosuppresseur.
« TIMP1 est un bon biomarqueur, car il est sécrété en quantités significativement plus élevées dans le liquide céphalo-rachidien des patients présentant des métastases cérébrales », explique Priego.
Médicament ciblant les astrocytes pro-tumoraux dans les essais
L'étude va plus loin. Le groupe de Manuel Valiente propose une alternative thérapeutique ciblant les astrocytes : la combinaison de l'immunothérapie avec des inhibiteurs qui empêchent la production de la molécule TIMP1.
« Il existe un médicament appelé silibinine, qui a déjà été utilisé à titre compassionnel, qui inhibe la production de la molécule TIMP1 », explique Valiente. « Un essai clinique est déjà en cours pour tester son efficacité thérapeutique dans les métastases cérébrales. Nous espérons avoir les résultats en 2025. »
L'objectif est de combiner l'inhibition de TIMP1 avec l'immunothérapie traditionnelle, « ce qui augmenterait la puissance de la stratégie thérapeutique et faciliterait son incorporation dans les protocoles cliniques », explique Valiente.
Avancement des connaissances de base
Le chercheur souligne également l'autre intérêt du travail : révéler le rôle des astrocytes dans la maladie, « en démasquant leur hétérogénéité et en ciblant uniquement les sous-types d'astrocytes ayant une fonction altérée et négative pour le patient ».
« Jusqu'à présent, les astrocytes n'ont pas été considérés comme des immunomodulateurs, ni dans les études générales ni en relation avec les tumeurs cérébrales. Notre recherche est non seulement innovante d'un point de vue clinique, mais également très utile pour l'avancement des connaissances scientifiques », déclare Valiente. .
Ce travail a reçu le financement de plusieurs institutions nationales, telles que l'Association espagnole contre le cancer (AECC), le ministère espagnol de l'Économie, du Commerce et des Entreprises (MINECO), l'Institut de santé Carlos III, la Fondation « la Caixa », la Fondation Ramón Areces. ou Fondation La Marató de TV3. Il a en outre été financé par des entités internationales telles que le Conseil européen de la recherche (ERC), l'Union européenne via les fonds Next Generation ou l'Organisation européenne de biologie moléculaire (EMBO).
