L’imagerie médicale facilite souvent le diagnostic et la gestion des tumeurs cancéreuses. En particulier, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) est largement utilisée, notamment avec les agents de contraste, en raison de sa haute résolution.
Une nouvelle étude publiée dans la revue Science avancée rapporte un nouvel agent de contraste à l’échelle nanométrique auto-repliable qui pourrait aider à visualiser les tumeurs plus en détail avec l’IRM.
Étude: Support de médicament macromoléculaire auto-pliable pour l’imagerie et la thérapie du cancer. Crédit d’image : S. Singha/Shutterstock.com
Que sont les agents de contraste ?
Les agents de contraste (AC) tels que les ions métalliques paramagnétiques complexes sont exploités pour leur capacité à modifier les taux de relaxation nucléaire des noyaux d’hydrogène. La liaison des macromolécules à ces complexes peut augmenter la relaxivité, produisant ainsi un effet de culbutage lent.
À l’échelle nanométrique, les molécules persistent dans la circulation sanguine pendant de longues périodes et peuvent pénétrer dans les tumeurs solides sans induire de mécanismes d’évasion immunitaire spécifiques à la tumeur. Plusieurs types de complexes moléculaires construits sur des molécules de taille nanométrique ont été étudiés comme porteurs potentiels d’AC dans les tumeurs.
Ces agents de contraste de taille nanométrique (ANC) doivent être correctement répartis entre le sang et les tissus d’intérêt pour minimiser le bruit de fond et obtenir le meilleur rapport signal/bruit (S/B). À des concentrations élevées, les NCA persistent plus longtemps dans la circulation sanguine, augmentant ainsi le risque de fibrose généralisée due à la libération d’ions gadolinium par les complexes.
Malheureusement, la plupart des NCA actuellement utilisés comprennent des assemblages de plusieurs types différents de molécules. En dessous d’un certain seuil, ces micelles ou agrégats ont tendance à se dissocier et les conséquences de cet événement ne sont pas encore claires.
Cela a motivé la recherche sur des macromolécules nanométriques auto-repliées qui n’ont pas de seuil de dissociation critique. Composés d’un noyau gras avec une couche externe soluble, ceux-ci peuvent également être capables de limiter le mouvement des unités solubles à la surface de contact. Cela peut ensuite affecter les paramètres de relaxation moléculaire et d’autres fonctions qui peuvent être manipulées pour améliorer l’administration du médicament et les attributs de spécificité. in vivo.
L’étude actuelle rend compte du tout premier support de médicament macromoléculaire auto-repliable (SMDC) chargé d’un gadolinium (Gd) -1,4,7,10-tétraazacyclododécane-N,N’,N »,N »’-acide tétraacétique (Gd-DOTA).
Qu’a montré l’étude ?
L’introduction d’un nouveau mécanisme dans le NCA a amélioré l’état de relaxation longitudinale de ses protons, lui permettant ainsi de produire des images plus nettes avec des charges de complexes de gadolinium beaucoup plus faibles. La charge plus faible réduit le risque d’effets indésirables, car le dosage du CA est minime.
Pour construire le complexe SMDC-Gd, un copolymère contenant des segments gras, solubles et chargés de CA a d’abord été formé. La formation du copolymère est une étape cruciale du processus, car elle détermine s’il se repliera sur lui-même pour réduire le nombre d’unités grasses dans chaque molécule de polymère.
Le SMDC résultant possède un noyau dense avec un environnement complexe encombré en raison de sa propriété d’auto-repliement. Cela augmente la relaxivité, car les mouvements internes et segmentaires peuvent être limités autour de l’interface SMDC-Gd.
Le transfert de chaîne par addition-fragmentation réversible (RAFT) a été utilisé pour produire plusieurs copolymères statistiques de poly (éthylène glycol) acrylate d’éther de méthyle (PEGA) et d’acrylate de benzyle (BZA). Alors que le BZA est liposoluble, le PEGA est soluble dans l’eau.
La chromatographie d’exclusion de taille équipée d’une diffusion de la lumière multi-angle (SEC-MALS) a été combinée avec la microscopie électronique à transmission (TEM) et la diffusion des rayons X aux petits angles (SAXS) pour identifier P7, qui était le meilleur candidat pour la SMDC. Ceci est basé sur un degré d’agrégation (DA) dans l’eau supérieur à un, qui s’auto-assemblera par des forces intermoléculaires, et des proportions égales de BZA/PEGA, produisant des particules comprises entre six et huit nanomètres (nm) dans l’eau. Cela favorise la formation de SMDC, même après avoir ajouté une petite quantité de Gd/DOTA à la chaîne latérale.
Effet antitumoral du SMDC-Gd4 dans Gd-NCT contre des souris porteuses de tumeur CT26. a) Illustration schématique du régime thérapeutique pour Gd-NCT. Des injections quotidiennes pendant trois jours consécutifs ont été effectuées, suivies d’une irradiation par neutrons thermiques (pendant 10 min, 5 MW, fluence : 2,87 × 1012 à 3,29 × 1012 neutrons thermiques cm−25,10 × 1011 à 5,86 × 1011 neutrons épithermiques cm−2) directement vers les tumeurs solides sous-cutanées 24 h après la dernière injection. b) Volumes relatifs de tumeurs chez les souris BALB/c. SMDC-Gd4 combiné à une radiothérapie a montré un effet antitumoral significatif par rapport aux autres groupes dans les 31 jours suivant la radiothérapie. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± écart-type, n = 5, ns p ≥ 0,05, ⁎p < 0,05. c) Poids corporel des souris. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± écart-type, n = 5, ns p ≥ 0,05.
C’est la première fois qu’un support de médicament de moins de 10 nm de diamètre est construit grâce à l’ingénierie des polymères. Il est important de noter que les particules d’une taille de 30 à 100 nm sont considérées comme optimales pour pénétrer et s’accumuler dans les tumeurs solides. Cette gamme de tailles favorise l’excrétion par l’urine, car les particules peuvent quitter les capillaires glomérulaires. De plus, ces complexes portent des charges négatives à leur surface et ne se dissocient pas en dessous d’un seuil critique.
La fixation du Gd-DOTA au polymère a amélioré la relaxivité au-delà de l’effet de culbutage lent ; cependant, une nouvelle augmentation de la teneur en Gd n’a pas été associée à cet effet. Le complexe a conservé ses propriétés favorables dans le sang, indiquant ainsi qu’il pouvait être injecté par voie intraveineuse.
Une formulation SMDC-Gd appelée SMDC-Gd4 a été injecté à des souris porteuses de greffons de carcinome du côlon. SMDC-Gd4 accumulé à des niveaux plus élevés dans la tumeur, contrairement au Gd-DOTA, qui a rapidement quitté la circulation sanguine et ne s’est pas accumulé dans la tumeur.
La propriété d’auto-repliement semble en être responsable en formant un revêtement PEGylé autour du SMDC qui aide la forme injectée à résister à l’agrégation et à la liaison aux protéines, restant ainsi biodisponible.
Le SMDC-Gds a également présenté une meilleure accumulation de contraste tumoral au fil du temps, avec des images claires, une haute résolution et une meilleure amélioration du contraste par rapport au Gd-DOTA. En fait, le rapport R1 tumeur/muscle du SMDC-Gd4 a augmenté de 1,36, tandis que celui de la tumeur a plus que doublé en 24 heures par rapport au Gd-DOTA.
Ce NCA peut s’accumuler dans les tumeurs, avec le potentiel d’un traitement plus spécifique et plus efficace de la tumeur à l’aide d’une thérapie par capture de neutrons au Gd. À ce jour, cela n’a pas été réalisé cliniquement en raison du manque de sélectivité dans la délivrance. 157Gd dans les tumeurs et en le maintenant à la concentration appropriée. La nécessité d’injecter des doses élevées était associée à des effets indésirables et à de mauvais résultats, car la grande quantité de Gd autour de la tumeur la protégeait de l’irradiation neutronique.
Ce résultat implique que la SMDC peut transporter efficacement des quantités appropriées de complexes de Gd dans les tissus tumoraux..»
L’échelle nanométrique favorise l’accumulation sélective de concentrations thérapeutiques et la distribution optimale du médicament dans la tumeur. Des molécules plus petites peuvent quitter les capillaires sanguins et, par conséquent, produire une activité antitumorale plus élevée.
Étant donné que le diamètre du SMDC est inférieur à 10 nm, nos découvertes découlent probablement de la profonde pénétration tumorale du SMDC, facilitant l’évasion de l’effet de protection des neutrons thermiques et assurant une diffusion efficace des électrons et des rayons γ après l’exposition aux neutrons thermiques..»
Quelles sont les implications ?
SMDC-Gd pourrait potentiellement induire une relaxivité élevée avec une petite charge utile de Gd.»
Les brins monopolymères peuvent affecter les reins de manière très différente en fonction de leur chimie et de leur forme, comme par exemple l’auto-pliage dense comme le SMDC-Gd.4 ou polymère flexible comme PEGA-Gd4. Cela pourrait soutenir le développement de SMDC optimisés pour un meilleur diagnostic des tumeurs, même lorsque plusieurs injections IRM sont nécessaires.
ÔNos résultats soulignent le potentiel d’un réglage fin des NCA grâce à une conception moléculaire auto-repliante, marquant une avancée significative pour l’utilisation des NCA dans le diagnostic et le traitement du cancer..»
