Un audit énergétique cellulaire massif identifie les gènes qui stimulent la production et la consommation d'énergie

Revue par Emily Henderson, B.Sc.28 août 2020

TK L'adénosine triphosphate, ou ATP, est la monnaie énergétique cellulaire qui est aussi précieuse pour le corps humain que le dollar l'est pour l'économie américaine. Des niveaux d'ATP trop élevés ou trop faibles dans certains types de cellules ont été liés à diverses maladies. Cependant, les scientifiques n'ont pas compris comment les cellules régulent les niveaux d'ATP à grande échelle et comment les niveaux d'énergie des cellules peuvent être protégés ou restaurés dans le cadre d'une maladie.

Maintenant, les chercheurs des instituts Gladstone ont effectué un audit énergétique cellulaire massif et détaillé; ils ont analysé chaque gène du génome humain pour identifier ceux qui stimulent la production d'énergie ou la consommation d'énergie. Le résultat est une collection de données qu'ils appellent «ATPome», qui non seulement fournit de nouvelles directions pour le domaine de la recherche sur le métabolisme, mais identifie également les gènes et les protéines qui peuvent être ciblés pour manipuler l'énergie cellulaire et traiter la maladie.

« Essentiellement, toutes les fonctions cellulaires nécessitent de l'énergie mais, avant notre étude, nous avions très peu de connaissances sur la façon de restaurer l'énergie des cellules lorsque les niveaux ont mal tourné », a déclaré Ken Nakamura, chercheur associé à Gladstone, MD, PhD, auteur principal de l'étude publiée en ligne dans le journal Communications de la nature. « Nos découvertes ont des implications pour le traitement d'un large éventail de troubles, y compris les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, les troubles mitochondriaux, les maladies cardiaques, le diabète et le cancer. »

Lorsque les cellules ont besoin d'énergie, elles transforment l'énergie que vous consommez dans les aliments en molécules d'ATP. Ensuite, la cellule sépare la molécule d'ATP pour libérer l'énergie, qui est utilisée pour alimenter les réactions chimiques. Lorsque les cellules n'ont pas assez d'ATP, la maladie peut en résulter. Une production d'énergie dérégulée peut également jouer un rôle central dans certains cancers. Mais un manque de compréhension de la façon dont les cellules régulent l'énergie a rendu difficile la cible thérapeutique de ces déséquilibres énergétiques.

Dans la nouvelle étude, Nakamura et ses collègues ont mis à profit une approche de criblage qu'ils avaient précédemment développée qui utilise un capteur chimique pour quantifier la quantité d'ATP présente dans les cellules individuelles. En outre, ils se sont tournés vers la technologie d'édition de gènes CRISPR pour baisser ou augmenter de manière sélective l'expression de presque tous les gènes du génome humain, un à la fois. De cette façon, l'équipe pourrait mesurer l'effet de la modification de chaque gène sur les niveaux d'ATP. Ils ont répété les expériences dans trois conditions métaboliques différentes, forçant les cellules à s'appuyer sur différentes voies pour produire de l'ATP.

L'ensemble d'expériences a révélé de nouveaux gènes et voies qui aident à stimuler l'énergie cellulaire en favorisant la production d'énergie ou en ralentissant la consommation d'énergie. Il a également montré que la source de carburant de la pile est un facteur critique pour déterminer quels gènes sont nécessaires pour maintenir les niveaux d'ATP.

«Avant cette étude, nous en savions beaucoup plus sur la façon dont l'énergie est produite que sur la façon dont elle est consommée», a déclaré Neal Bennett, PhD, chercheur postdoctoral Gladstone et premier auteur de l'étude. «Une meilleure compréhension de la façon dont l'énergie est consommée pourrait conduire à des moyens vraiment nouveaux de réguler les niveaux d'ATP dans les maladies de dérégulation énergétique. Par exemple, dans les maladies telles que les accidents vasculaires cérébraux ou les crises cardiaques où les cellules subissent un déficit énergétique aigu, notre étude peut indiquer aux moyens de préserver temporairement les niveaux d'énergie en réduisant la quantité d'énergie qu'ils consomment. « 

L'équipe a également été surprise d'observer un nouveau rôle pour une voie moléculaire critique appelée HIF1. La voie a longtemps été liée à la production d'ATP lorsque les cellules sont dans des conditions de faible teneur en oxygène. Mais le groupe de Nakamura a découvert que la voie HIF1 supprime fortement la production d'ATP même dans des conditions normales d'oxygène. Cela signifie que mettre les freins sur HIF1 pourrait être un moyen d'augmenter la production d'énergie par les mitochondries.

Nakamura pense que la nouvelle base de données ATPome générée par son groupe aura probablement une utilité considérable pour les scientifiques qui étudient le rôle de l'énergie cellulaire dans la maladie. Être capable de manipuler l'énergie cellulaire pourrait aider les biologistes à limiter la quantité d'énergie disponible pour les cellules cancéreuses, ou augmenter l'ATP dans les cellules cérébrales affectées par la neurodégénérescence, entre autres applications thérapeutiques.

«Ce que nous avons fait, c'est élaborer un plan de base sur la façon dont les gènes jouent un rôle dans la production, la consommation d'énergie et éventuellement le dysfonctionnement énergétique», a déclaré Nakamura, qui est également professeur agrégé de neurologie à l'UC San Francisco (UCSF). «À partir de là, nous devons étendre les résultats à d'autres types de cellules et comprendre comment ce plan de base est modifié par différentes maladies, afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour manipuler le métabolisme énergétique.

Le laboratoire de Nakamura collabore avec d'autres chercheurs de Gladstone et de l'UCSF pour étudier comment l'utilisation de l'énergie pourrait différer dans les cerveaux affectés par la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer; dans le cœur – un organe qui nécessite de grandes quantités d'énergie et est sujet à une défaillance énergétique; et dans le cancer, qui peut être alimenté par une énergie excessive.