- L’accumulation d’agrégats toxiques des protéines bêta-amyloïdes dans certaines régions du cerveau est souvent liée au déclin des fonctions cognitives caractéristique de la maladie d’Alzheimer.
- Des études suggèrent qu’une altération de la clairance ou de l’élimination de la bêta-amyloïde peut contribuer à l’accumulation de bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer.
- Une étude récente montre que la gossypétine, un flavonoïde présent dans la fleur d’une espèce d’hibiscus, a facilité la clairance de la bêta-amyloïde dans le cerveau d’un modèle murin Alzheimer.
- Le traitement par la gossypétine a également atténué les déficits de mémoire et d’apprentissage chez le modèle murin, soulignant le potentiel thérapeutique de ce composé dans la maladie d’Alzheimer.
En l’absence de traitements efficaces pour la maladie d’Alzheimer, les projections actuelles suggèrent que le nombre de personnes aux États-Unis vivant avec cette maladie neurodégénérative pourrait plus que doubler d’ici 2050.
Cela met en évidence le besoin urgent de nouveaux traitements efficaces pour la maladie d’Alzheimer.
Une étude récente menée chez la souris, dont les résultats paraissent dans la revue
L’étude a révélé que la gossypétine aidait à réduire les déficits cognitifs et à abaisser les niveaux de bêta-amyloïde dans les régions cérébrales impliquées dans la fonction cognitive dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer.
Sommaire
Synthèse de bêta-amyloïde
La maladie d’Alzheimer se caractérise par des déficits des fonctions cognitives, y compris la mémoire, la pensée et le raisonnement, qui s’aggravent progressivement avec le temps. Ces déficits cognitifs sont associés à la formation d’agrégats de protéine bêta-amyloïde mal repliée.
Les unités répétitives de bêta-amyloïde, également appelées monomères, forment initialement de petits agrégats appelés oligomères, qui peuvent ensuite s’agréger pour former des plaques.
Les chercheurs ont émis l’hypothèse que
Compte tenu du rôle de l’accumulation de bêta-amyloïde dans le développement de la maladie d’Alzheimer, les scientifiques ont mis au point des médicaments qui ciblent les voies impliquées dans la production de cette protéine.
Cependant, la plupart des médicaments ciblant la synthèse de la bêta-amyloïde n’ont pas démontré une efficacité clinique suffisante.
Clairance bêta-amyloïde
En plus de la production de bêta-amyloïde, des études suggèrent qu’une élimination altérée ou
Il y a plusieurs différents
Par exemple, les astrocytes et la microglie, qui sont des types de cellules gliales, sécrètent des enzymes capables de décomposer la bêta-amyloïde. De plus, la microglie et les astrocytes peuvent également engloutir des cellules endommagées, des débris et des protéines mal repliées, telles que la bêta-amyloïde, par un processus appelé
Ainsi, les médicaments qui facilitent la clairance de la bêta-amyloïde par les cellules gliales pourraient potentiellement servir de médicaments modificateurs de la maladie d’Alzheimer.
Effets de la gossypétine sur la bêta-amyloïde
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué l’impact de la gossypétine, un flavonoïde présent dans une partie de la fleur d’hibiscus, sur la production et la clairance de la bêta-amyloïde.
Des études antérieures ont montré qu’une consommation plus élevée de flavonoïdes, qui sont présents dans les fruits, les légumes et les boissons couramment consommés, peut réduire le risque de maladie d’Alzheimer. De plus, des études in vitro ont montré que les flavonoïdes peuvent inhiber l’agrégation de la bêta-amyloïde.
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé le
Pour examiner les effets de ce flavonoïde, les chercheurs ont administré quotidiennement de la gossypétine ou un véhicule à des souris 5xFAD pendant 13 semaines. Les souris 5xFAD traitées avec de la gossypétine ont montré des déficits d’apprentissage spatial et de mémoire inférieurs à ceux des animaux traités avec le véhicule.
Le traitement de souris 5xFAD avec de la gossypétine a également réduit la taille et le nombre de plaques de bêta-amyloïde dans l’hippocampe et le cortex, des régions cérébrales impliquées dans la cognition. De plus, l’administration de gossypétine a également entraîné une diminution des monomères et oligomères bêta-amyloïdes dans ces régions cérébrales.
La protéine bêta-amyloïde – sous forme de monomères – se présente sous différentes formes de longueur variable, certaines formes étant plus susceptibles de former des agrégats toxiques. Dans la présente étude, les chercheurs ont découvert que la gossypétine réduisait les niveaux de toutes les formes de bêta-amyloïde.
Les niveaux inférieurs de bêta-amyloïde observés dans le cerveau des souris 5xFAD traitées à la gossypétine n’étaient pas accompagnés de modifications des niveaux d’enzymes impliquées dans la production de bêta-amyloïde.
Ces résultats suggèrent que les améliorations de la fonction cognitive dans le modèle murin de la maladie d’Alzheimer dues au traitement à la gossypétine étaient probablement médiées par la modulation de la clairance, au lieu de la synthèse, de la bêta-amyloïde.
Influence sur la microglie
Compte tenu des effets possibles de la gossypétine sur la clairance de la bêta-amyloïde, les chercheurs ont examiné l’impact de la gossypétine sur la microglie chez des souris 5xFAD.
La gliose, impliquant l’activation et la prolifération des astrocytes et de la microglie en réponse à des dommages aux cellules cérébrales, est une caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Dans la présente étude, le traitement à la gossypétine a réduit la gliose dans l’hippocampe et le cortex de souris 5xFAD.
Les chercheurs ont également découvert que la gossypétine augmentait les niveaux de marqueurs de phagocytose dans l’hippocampe et le cortex du modèle de souris 5xFAD. De plus, le prétraitement de la microglie cultivée en laboratoire à partir de cerveaux de souris avec de la gossypétine a augmenté la phagocytose de la protéine bêta-amyloïde.
Ces résultats suggèrent que le traitement à la gossypétine a augmenté l’activité phagocytaire de la microglie pour faciliter la clairance de la bêta-amyloïde.
Les chercheurs ont noté qu’ils n’étaient pas en mesure d’examiner l’impact de la gossypétine sur la fonction des astrocytes et des neurones en raison des techniques spécifiques utilisées dans l’étude. En d’autres termes, en plus de moduler l’activité phagocytaire de la microglie, la gossypétine pourrait potentiellement améliorer la fonction cognitive par d’autres mécanismes.
Le professeur Kyong-Tai Kim, du Département des sciences de la vie de l’Université des sciences et technologies de Pohang en République de Corée, qui est l’un des auteurs de l’étude, note que :
« Nous avons confirmé que la suppression [beta-amyloid] agrégats déposés dans le cerveau est efficace pour prévenir et traiter la démence. La gossypétine d’hibiscus contribuera au développement d’un médicament sûr et abordable pour les patients souffrant de [Alzheimer’s disease].”
Commentant la recherche, le Dr Raymond J. Tesi, président-directeur général et directeur marketing par intérim d’INmune Bio, une société d’immuno-oncologie au stade clinique, a déclaré Nouvelles médicales aujourd’hui ce « [g]l’ossypentine est un antioxydant » et que « la thérapie antioxydante est l’une des stratégies thérapeutiques » autres que l’amyloïde « .
« Les autres incluent le ciblage de la neuroinflammation, l’amélioration de la fonction mitochondriale, la diminution de la résistance à l’insuline/l’amélioration du métabolisme du glucose, la prévention du dysfonctionnement lysosomal et l’amélioration du métabolisme du cholestérol », a-t-il ajouté.
« Dans le monde « autre que l’amyloïde », chacune de ces « causes » de [Alzheimer’s disease] doit être testé », a insisté le Dr Tesi. « Gossypentin a maintenant la preuve que cela fonctionne chez les animaux. Avec un peu de chance, le médicament sera testé sur l’homme. Ce n’est qu’alors que nous saurons s’il y a un « petit nouveau dans le quartier! »
Dans quelle mesure les résultats sont-ils applicables ?
Ces expériences ont été menées dans un modèle murin d’Alzheimer familial, qui représente moins de
L’écrasante majorité restante des cas d’Alzheimer sont sporadiques, ce qui signifie qu’ils surviennent chez des personnes sans antécédents familiaux de maladie d’Alzheimer et qu’ils sont probablement causés par une interaction entre des facteurs de risque génétiques et environnementaux.
Le modèle 5xFAD est basé sur des mutations présentes dans des types courants de maladie d’Alzheimer familiale et ne récapitule pas certaines caractéristiques de la maladie d’Alzheimer sporadique.
Le Dr Wolfgang Streit, neuroscientifique à l’Université de Floride, non impliqué dans l’étude actuelle, a averti que les résultats de l’étude pourraient ne pas être largement applicables.
« Concernant [the] importance pour la maladie d’Alzheimer humaine sporadique – la forme la plus répandue de la maladie d’Alzheimer – l’étude est insignifiante », a-t-il déclaré.
« Les données ont été générées dans des systèmes modèles hautement artificiels qui n’imitent pas la pathogenèse ou la progression de la maladie d’Alzheimer humaine. Les conclusions ne sont donc pas justifiées. Toutes les implications pour les traitements humains sont spéculatives », a-t-il averti.
De même, le Dr Tesi a noté : « La souris FAD 5X est un modèle génétique de la surexpression de [beta-amyloid]. Je ne sais pas si ce modèle est pertinent pour la maladie chez l’homme. Bien sûr, les souris et les hommes ont tous deux de l’amyloïde. La [accumulation of beta-amyloid] chez la souris FAD 5X est d’origine génétique. [Beta-amyloid] chez l’homme est motivé par tout sauf la génétique.
Il a également mis en doute l’idée que la bêta-amyloïde est le principal responsable de la maladie d’Alzheimer, ce qui pourrait, à son tour, signifier que les chercheurs ne développent pas les thérapies les plus utiles :
« Quarante pour cent des aînés normo-cognitifs [older individuals with normal cognitive function] meurent avec de l’amyloïde dans leur cerveau. L’amyloïde n’est pas la preuve irréfutable de [Alzheimer’s disease]. Si c’était le cas, alors chaque essai clinique utilisant un anticorps anti-amyloïde thérapeutique aurait aidé les patients traités avec le médicament. En fait, la majorité des essais ont été négatifs.
« Je ne suis pas prêt à rejeter complètement l’hypothèse amyloïde de [Alzheimer’s disease] – mais je le considère avec une bonne dose de scepticisme. Il y a plus à [Alzheimer’s disease] que [beta-amyloid]. Ce modèle est tout au sujet [beta-amyloid]», a déclaré le Dr Tesi.
