Dans une étape importante pour le traitement du neuroblastome, un groupe international de chercheurs dirigé par le Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP), le Winship Cancer Institute de l’Université Emory et le New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT) Consortium a montré que la thérapie ciblée lorlatinib est sûr et efficace dans le traitement du neuroblastome à haut risque. Les conclusions, publiées aujourd’hui dans Médecine naturelleont conduit à un amendement majeur dans un essai clinique de phase 3 du Children’s Oncology Group (COG), qui a incorporé le lorlatinib pour le neuroblastome à haut risque induit par ALK nouvellement diagnostiqué, ainsi qu’un amendement prévu à l’essai européen de phase 3 en collaboration avec la Société internationale d’oncologie pédiatrique neuroblastome européen (SIOPEN).
Les résultats de cette étude sont passionnants pour les patients atteints de neuroblastome à haut risque dont les tumeurs présentent une altération génétique du gène ALK et qui ont manqué d’options de traitement ciblées efficaces pour ce cancer souvent mortel. Cette étude est l’aboutissement de décennies de travail qui ont commencé au CHOP avec notre découverte initiale de mutations ALK dans le neuroblastome en 2008. Les difficultés que nous avons rencontrées pour cibler ALK avec le crizotinib dans le neuroblastome nous ont motivés à trouver un inhibiteur ALK plus puissant. Nous avons commencé à tester le lorlatinib en laboratoire en 2013 et, à la suite de cet essai clinique, le lorlatinib est maintenant passé en tête dans un essai pivot de phase 3 du COG, qui, espérons-le, soutiendra l’approbation éventuelle de ce traitement par la FDA. Ceci sert d’exemple primordial à travers tous les cancers pédiatriques de traduction en avant et inverse, où nous apprenons de la science et de nos patients et prenons des décisions en temps réel pour accélérer le développement de nouveaux agents quand il y a un potentiel d’impact substantiel.
Yael P. Mossé, M.D., Auteur principal de l’étude, Professeur de pédiatrie au Cancer Center du Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP)
« Les réponses cliniques profondes observées dans cet essai, dans une population de cancers pédiatriques en rechute hautement résistants au traitement, nous permettent désormais d’offrir le lorlatinib dans les soins de première ligne pour les patients nouvellement diagnostiqués avec un neuroblastome muté ou amplifié ALK, une population connue pour avoir une survie inférieure avec traitement standard à haut risque », a déclaré le premier auteur de l’étude et coprésident de l’essai, Kelly Goldsmith, MD, co-responsable du programme Discovery & Developmental Therapeutics au Winship Cancer Institute de l’Université Emory, directeur du Neuroblastoma/MIBG Therapy Program au Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children’s Healthcare d’Atlanta et professeur agrégé de pédiatrie à la Emory University School of Medicine. « Cet essai va vraiment changer le paradigme des soins cliniques et améliorer les résultats pour nos patients atteints de neuroblastome. »
Le neuroblastome est un cancer pédiatrique agressif qui se développe à partir des cellules nerveuses précoces, apparaissant souvent comme une tumeur solide dans la poitrine ou l’abdomen. La maladie représente jusqu’à 10 % des décès par cancer chez l’enfant, et les taux de survie sont faibles – moins de 50 % des patients atteints de la maladie survivent, et il n’existe toujours pas de traitement curatif connu pour les patients qui souffrent d’une rechute, malgré les récentes améliorations de notre compréhension de cette maladie et le développement de nouvelles options de traitement. Maladie notoirement difficile à guérir, le neuroblastome se caractérise par une variété de types et de sous-types causés par des mutations génétiques distinctes et interagissantes, ce qui ne fait qu’ajouter à la complexité de la conception de thérapies rationnelles et efficaces.
Une découverte cruciale
En 2008, le Dr Mossé et ses collègues ont découvert que le gène de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) était à l’origine de la plupart des cas de neuroblastome héréditaire rare. Depuis lors, elle et ses collègues du monde entier ont étudié comment les mutations du gène ALK conduisent à différents types de neuroblastome non héréditaire. Des recherches ultérieures ont montré que des modifications anormales de l’ALK entraînent environ 20 % des neuroblastomes à haut risque nouvellement diagnostiqués et que cette fréquence est considérablement plus élevée chez les patients en rechute.
Sur la base de la découverte du Dr Mossé, COG a lancé en 2009 un essai clinique pour les enfants atteints de neuroblastome qui a réutilisé le crizotinib, un inhibiteur de l’ALK déjà approuvé par la FDA pour traiter les adultes atteints d’un sous-type de cancer du poumon causé par des anomalies du gène ALK. Cet essai pivot de phase 1/2 a conduit à l’approbation par la FDA du crizotinib pour les patients pédiatriques atteints d’un lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+ récidivant/réfractaire et pour les patients pédiatriques atteints de tumeurs myofibroblastiques inflammatoires ALK+ non résécables/récidivantes.
Traitement de nouvelle génération
Cependant, bien que le crizotinib ait démontré des taux de réponse impressionnants dans d’autres cancers liés à l’ALK, les données de l’essai COG de phase 2 ont montré que les enfants atteints de neuroblastome avaient un taux de réponse d’environ 15 % seulement, soulignant la nécessité d’un inhibiteur de l’ALK de nouvelle génération qui serait plus efficace.
Après avoir examiné de nombreux agents anti-ALK, les chercheurs ont découvert dans des tests précliniques que le lorlatinib, un inhibiteur d’ALK et de ROS-1, dépassait les résultats observés avec le crizotinib. En s’appuyant sur ces données, les chercheurs ont pu tester l’innocuité, la tolérabilité et l’activité antitumorale du lorlatinib dans le cadre d’un premier essai de phase 1 du consortium NANT chez l’enfant chez des enfants, des adolescents et des adultes atteints d’un neuroblastome réfractaire/en rechute induit par l’ALK.
De nouvelles approches prometteuses
Dans l’essai NANT de phase 1, les chercheurs ont découvert que le lorlatinib administré seul ou en association avec une chimiothérapie était sûr et tolérable chez les patients pédiatriques, adolescents et adultes atteints d’un neuroblastome induit par l’ALK en rechute ou réfractaire. Le lorlatinib a démontré une activité clinique chez des patients de tous âges porteurs des trois mutations ALK hotspot spécifiques au neuroblastome, y compris des patients ayant déjà reçu d’autres inhibiteurs de l’ALK.
Environ 30 % des patients de moins de 18 ans ont répondu au médicament et environ 67 % des patients de plus de 18 ans ont répondu. Les patients de moins de 18 ans avaient une meilleure réponse en association avec la chimiothérapie, avec 63% des patients répondant au traitement combiné. Les chercheurs ont noté que les patients plus jeunes traités avec le lorlatinib seul – en particulier ceux avec amplification d’un oncogène appelé MYCN – avaient moins de réponses que les patients plus âgés. Ils soupçonnent que cela pourrait refléter l’hétérogénéité au sein de la tumeur chez ces patients et indiquent que pour les patients atteints de MYCN mutations, le lorlatinib seul sera insuffisant, mais est prometteur lorsqu’il est administré en association avec une chimiothérapie. Le déplacement rapide de ce médicament vers le sous-ensemble de patients présentant des altérations ALK offre la possibilité de s’attaquer à un facteur clé de cette maladie pour prévenir les rechutes.
Le profil d’innocuité du lorlatinib à tous les âges était similaire en portée et en grade à ceux rapportés dans les études examinant le lorlatinib dans le cancer du poumon non à petites cellules. Les patients atteints de neuroblastome utilisant le lorlatinib ont également pris du poids et augmenté les lipides circulants, mais ceux-ci étaient gérables avec des soins de soutien et une gestion de l’alimentation.
En plus des sites NANT aux États-Unis et au Canada, l’étude comprenait également des sites au Royaume-Uni et en France.
L’essai a été financé par le National Cancer Institute (subvention P01CA217959) et Pfizer, Inc. Un soutien supplémentaire est venu des subventions NCI R01CA140198 et R35CA220500, ainsi que de Solving Kids Cancer US/UK, de la St. Baldrick’s Foundation, V Foundation for Cancer Research, Alex’s Lemonade Stand Foundation, Children’s Neuroblastoma Cancer Foundation, The Band of Parents, EVAN Foundation, Wade’s Army, Ronan Thompson Foundation, Catherine Elizabeth Blair Memorial Foundation et Cookies for Kids Cancer.
