Les thérapies basées sur des cellules immunitaires modifiées sont récemment apparues comme une approche prometteuse dans le traitement du cancer. Par rapport aux médicaments traditionnels, les cellules immunitaires modifiées sont plus précises et sophistiquées dans leur capacité à détecter et à éliminer les cellules cancéreuses.
Mais malgré leurs promesses, les thérapies cellulaires sont toujours confrontées à des limites importantes, notamment la toxicité et la possibilité qu’elles puissent attaquer des cellules saines. De plus, les scientifiques ne savent pas comment modifier les cellules thérapeutiques existantes pour étendre leurs applications ou mieux contrôler leur activité.
Pour surmonter ces limites, des chercheurs des instituts Gladstone et de l’UC San Francisco (UCSF) ont entrepris une analyse systématique des éléments constitutifs moléculaires utilisés pour concevoir des cellules thérapeutiques. Leurs travaux, rapportés dans la revue Cellulea abouti à un livre de règles complet pour la conception de cellules thérapeutiques avec une spécificité et une sécurité améliorées, et pour la personnalisation éventuelle des thérapies cellulaires.
« Nous avons identifié des principes qui devraient grandement faciliter l’ingénierie des cellules thérapeutiques avec une sensibilité, une précision et une sécurité supérieures à ce qui était possible auparavant », déclare Kole Roybal, PhD, professeur agrégé au Département de microbiologie et d’immunologie de l’UCSF, chercheur affilié. aux instituts Gladstone et membre principal de l’Institut Gladstone-UCSF d’immunologie génomique, chercheur du Parker Institute for Cancer Immunotherapy et auteur principal de l’étude. « Notre travail fournira aux chercheurs biomédicaux une boîte à outils pour diriger une gamme de thérapies cellulaires vers leurs cibles visées et pour programmer leurs activités thérapeutiques. »
Construire un meilleur récepteur
Au cœur de la plupart des cellules thérapeutiques se trouve une molécule appelée récepteur. Les récepteurs sont de grosses protéines qui chevauchent la membrane externe de la cellule. Leur partie externe reconnaît une cible spécifique (par exemple une protéine à la surface d’une cellule cancéreuse) et leur partie interne indique à la cellule ce qu’elle doit faire lorsqu’elle reconnaît cette cible. Une façon de concevoir une cellule thérapeutique consiste à insérer dans une cellule – souvent une cellule immunitaire appelée cellule T – un récepteur synthétique fabriqué en assemblant des fragments de récepteurs connus.
Cette approche a été utilisée pour créer des cellules CAR-T, qui se sont avérées très efficaces pour éliminer certains types de cancers du sang. Les cellules CAR-T abritent un « récepteur d’antigène chimérique » (CAR) qui est basé sur un récepteur normalement présent dans les cellules T.
À partir d’un squelette différent, Roybal a précédemment développé un récepteur appelé synNotch qui peut diriger les cellules T pour mieux reconnaître et tuer les tumeurs solides. Depuis cette recherche à un stade précoce, le laboratoire de Roybal a montré comment synNotch peut être utilisé en combinaison avec des CAR pour développer des thérapies cellulaires de nouvelle génération pour le cancer de l’ovaire et le mésothéliome. Le récepteur synNotch permet aux scientifiques de contrôler avec précision quand et où la cellule T thérapeutique est active.
Ces thérapies cellulaires intelligentes peuvent déclencher une activité thérapeutique puissante précisément sur le site de la maladie, améliorant l’efficacité de la thérapie et réduisant le risque de toxicités potentiellement mortelles observées chez les patients. »
Kole Roybal, PhD, auteur principal de l’étude
Cependant, le récepteur synNotch original est difficile à déployer pour la thérapie cellulaire chez l’homme. D’une part, il est volumineux, ce qui le rend difficile à insérer dans les cellules humaines. D’autre part, certaines de ses parties proviennent de souris, de levures et de virus au lieu de récepteurs humains, ce qui pourrait entraîner un rejet immunitaire des cellules modifiées une fois introduites chez un patient.
Pour comprendre ce qu’ils pouvaient conserver et retirer du récepteur synNotch sans perdre ses caractéristiques souhaitables, l’équipe Roybal a systématiquement échangé diverses parties du récepteur. Après avoir inséré les récepteurs modifiés dans des lymphocytes T humains, les scientifiques ont testé leur capacité à reconnaître leurs cibles et à activer la réponse attendue.
« Un exploit difficile mais amusant consistait à comprendre comment les différentes parties des récepteurs connus fonctionnent, afin que nous puissions démonter ces pièces et les remonter de manière originale pour répondre à nos spécifications de conception », explique Raymond Liu, PhD, premier auteur de l’étude et le boursier postdoctoral dans le laboratoire de Roybal.
En fin de compte, l’équipe a produit un catalogue de récepteurs qu’ils ont surnommés SNIPR, qui sont suffisamment petits pour une ingénierie rentable dans les cellules humaines. Ils sont également fabriqués exclusivement à partir de fragments de récepteurs humains et peuvent détecter et répondre même à de petites quantités de leurs cibles. De plus, l’activité des SNIPR peut être adaptée afin que les cellules qui les hébergent ne se contentent pas de tuer les cellules cibles, mais puissent également délivrer des molécules spécifiques à des endroits précis de la maladie.
« La compréhension des règles de conception des récepteurs nous a permis de construire des récepteurs plus efficaces et également mieux adaptés à la traduction clinique », explique Iowis Zhu, étudiant diplômé du Roybal Lab et l’autre premier auteur de la nouvelle étude.
Une plateforme pour la thérapie cellulaire de nouvelle génération
Les chercheurs ont ensuite évalué la capacité de ces récepteurs optimisés à éliminer les tumeurs dans des modèles murins de leucémie, de mésothéliome et de cancer de l’ovaire.
Pour réduire les risques de tuer des cellules non ciblées, ils ont combiné un SNIPR conçu pour reconnaître une molécule sur la tumeur avec un récepteur CAR accordé à une autre molécule tumorale. De plus, ils ont rendu la production du récepteur CAR dépendante de l’activation du récepteur SNIPR. De cette façon, seules les cellules portant les cibles des récepteurs synNotch et CAR seraient tuées, tandis que les cellules ne portant qu’une seule cible ne le seraient pas.
Dans chacun des trois types de cancer qu’ils ont testés, cette stratégie de ciblage en deux étapes a conduit à une élimination plus sélective des cellules cancéreuses que celle qui pourrait être obtenue avec l’un ou l’autre des récepteurs seuls, soulignant la promesse de cette approche de réduire la toxicité hors cible des thérapies cellulaires.
Les thérapies cellulaires basées sur les SNIPR sont désormais optimisées pour le traitement du cancer de l’ovaire, du cancer du rein, du cancer de la prostate et du glioblastome à la fois dans le cadre universitaire et dans une société appelée Arsenal Bio, cofondée par Roybal.
Et le cancer n’est peut-être pas la seule maladie qui pourrait être traitée avec la thérapie cellulaire basée sur le SNIPR.
Ce système récepteur est également susceptible d’améliorer l’activité anti-inflammatoire des cellules immunitaires pour le traitement de l’auto-immunité. De plus, les SNIPR pourraient être utilisés pour cibler des cellules souches ou d’autres types de cellules afin de détecter des lésions tissulaires et d’induire une réparation tissulaire ou l’inversion de la fibrose.
« Les cellules modifiées ont le potentiel d’exploiter des thérapies beaucoup plus intelligentes que les petites molécules et les produits biologiques traditionnels », déclare Roybal. « Nous espérons que notre nouveau système récepteur servira de plate-forme technologique permettant aux scientifiques et aux cliniciens de concevoir des thérapies cellulaires plus sûres, ciblées et plus efficaces contre le cancer et de nombreuses autres maladies.
