Les scientifiques ont simulé la transition de la structure de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 à partir du moment où elle reconnaît la cellule hôte jusqu’à son entrée, selon une étude publiée aujourd’hui dans eLife.
La recherche montre qu’une structure activée par les molécules de sucre sur la protéine de pointe pourrait être essentielle pour l’entrée dans les cellules et que perturber cette structure pourrait être une stratégie pour arrêter la transmission du virus.
Un aspect essentiel du cycle de vie du SARS-CoV-2 est sa capacité à se fixer aux cellules hôtes et à transférer son matériel génétique. Il y parvient grâce à sa protéine de pointe, qui est composée de trois composants distincts – un faisceau transmembranaire qui ancre la pointe au virus et deux sous-unités S (S1 et S2) à l’extérieur du virus.
Pour infecter une cellule humaine, la sous-unité S1 se lie à une molécule à la surface des cellules humaines appelée ACE2, et la sous-unité S2 détache et fusionne les membranes cellulaires virales et humaines. Bien que ce processus soit connu, l’ordre exact dans lequel il se produit n’est pas encore découvert. Pourtant, la compréhension des mouvements à l’échelle de la microseconde et au niveau atomique de ces structures protéiques pourrait révéler des cibles potentielles pour le traitement au COVID-19.
« La plupart des traitements et vaccins actuels contre le SRAS-CoV-2 se sont concentrés sur l’étape de reconnaissance ACE2 de l’invasion virale, mais une stratégie alternative consiste à cibler le changement structurel qui permet au virus de fusionner avec la cellule hôte humaine », explique l’étude co -auteur José N. Onuchic, professeur de physique Harry C & Olga K Wiess à l’Université Rice, Houston, États-Unis, et codirecteur du Center for Theoretical Biological Physics. « Mais sonder expérimentalement ces structures transitoires intermédiaires est extrêmement difficile, et nous avons donc utilisé une simulation informatique suffisamment simplifiée pour étudier ce grand système mais qui conserve suffisamment de détails physiques pour capturer la dynamique de la sous-unité S2 lors de sa transition entre la pré-fusion et la post-fusion. -formes de fusion. »
L’équipe s’est particulièrement intéressée au rôle des molécules de sucre sur la protéine de pointe appelée glycanes. Pour voir si le nombre, le type et la position des glycanes jouent un rôle dans l’étape de fusion membranaire de l’entrée des cellules virales en médiant ces formations de pointes intermédiaires, ils ont effectué des milliers de simulations à l’aide d’un modèle basé sur la structure de tous les atomes.
De tels modèles vous permettent de prédire la trajectoire des atomes au fil du temps en tenant compte des forces stériques, c’est-à-dire de la manière dont les atomes voisins affectent le mouvement des autres.
Les simulations ont révélé que les glycanes forment une «cage» qui piège la «tête» de la sous-unité S2, la faisant s’arrêter sous une forme intermédiaire entre le moment où elle se détache de la sous-unité S1 et le moment où les membranes virale et cellulaire sont fusionnées. Lorsque les glycanes n’étaient pas là, la sous-unité S2 passait beaucoup moins de temps dans cette conformation.
Les simulations suggèrent également que le maintien de la tête S2 dans une position particulière aide la sous-unité S2 à recruter des cellules hôtes humaines et à fusionner avec leurs membranes, en permettant l’extension de courtes protéines appelées peptides de fusion du virus.
En effet, la glycosylation de S2 a augmenté de manière significative la probabilité qu’un peptide de fusion s’étende à la membrane de la cellule hôte, alors que lorsque les glycanes étaient absents, il n’y avait qu’une possibilité marginale que cela se produise.
Nos simulations indiquent que les glycanes peuvent induire une pause pendant la transition protéique de pointe. Cela offre une opportunité cruciale pour les peptides de fusion de capturer la cellule hôte. En l’absence de glycanes, la particule virale ne parviendrait probablement pas à pénétrer dans l’hôte. Notre étude révèle comment les sucres peuvent contrôler l’infectiosité, et elle fournit une base pour l’étude expérimentale des facteurs qui influencent la dynamique de cet agent pathogène omniprésent et mortel. »
Paul C. Whitford, co-auteur de l’étude et professeur agrégé, Center for Theoretical Biological Physics et Department of Physics, Northeastern University
