Des scientifiques de l’Université de Zurich ont développé un modèle innovant de culture de cellules neurales, mettant en lumière les mécanismes complexes sous-jacents à la neurodégénérescence. Leurs recherches ont identifié une protéine qui se comporte mal comme une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de la démence frontotemporale (DFT).
Les maladies neurodégénératives provoquent la mort de certains neurones de notre cerveau, entraînant des symptômes différents selon la région cérébrale touchée. Dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), les neurones du cortex moteur et de la moelle épinière dégénèrent, conduisant à la paralysie. Dans la démence frontotemporale (FTD), en revanche, les neurones situés dans les parties du cerveau impliquées dans la cognition, le langage et la personnalité sont touchés.
La SLA et la DFT sont toutes deux des maladies évolutives et des traitements efficaces font encore défaut. À mesure que la population vieillit, la prévalence des maladies neurodégénératives liées à l’âge, telles que la SLA et la DFT, devrait augmenter.
Malgré l’identification de l’accumulation aberrante d’une protéine appelée TDP-43 dans les neurones du système nerveux central comme facteur commun à la grande majorité des patients SLA et à environ la moitié des patients FTD, les mécanismes cellulaires sous-jacents à l’origine de la neurodégénérescence restent largement inconnus.
Flexible, durable, reproductible : modèle de culture cellulaire idéal pour la recherche sur la SLA et la FTD
Dans leur étude, le premier auteur Marian Hruska-Plochan et l’auteur correspondant Magdalini Polymenidou du Département de biomédecine quantitative de l’Université de Zurich ont développé un nouveau modèle de culture de cellules neurales qui reproduit le comportement aberrant du TDP-43 dans les neurones. En utilisant ce modèle, ils ont découvert une augmentation toxique de la protéine NPTX2, ce qui la suggère comme cible thérapeutique potentielle pour la SLA et la FTD.
Pour imiter la neurodégénérescence, Marian Hruska-Plochan a développé un nouveau modèle de culture cellulaire appelé « iNets », dérivé de cellules souches pluripotentes induites par l’homme. Ces cellules, issues de cellules de la peau et reprogrammées à un stade très précoce et indifférencié en laboratoire, servent de source au développement de nombreux types de cellules différents et souhaités. Les iNets sont un réseau de neurones interconnectés et de leurs cellules de soutien se développant en plusieurs couches dans une assiette.
Les cultures duraient exceptionnellement longtemps – jusqu’à un an – et étaient faciles à reproduire. +
La robustesse des iNets vieillissants nous permet de réaliser des expériences qui n’auraient pas été possibles autrement. Et la flexibilité du modèle le rend adapté à un large éventail de méthodologies expérimentales. »
Marian Hruska-Plochan, premier auteur
À titre d’exemple, les cultures cellulaires iNets ont fourni le modèle idéal pour étudier la progression du dysfonctionnement du TDP-43 vers la neurodégénérescence.
Comment le dysfonctionnement des protéines conduit à la neurodégénérescence
En utilisant le modèle iNets, les chercheurs ont identifié une accumulation toxique de NPTX2, une protéine normalement sécrétée par les neurones via les synapses, comme chaînon manquant entre le mauvais comportement du TDP-43 et la mort neuronale. Pour valider leur hypothèse, ils ont examiné le tissu cérébral de patients décédés SLA et FTD et ont en effet découvert que, également chez les patients, NPTX2 s’accumulait dans des cellules contenant du TDP-43 anormal. Cela signifie que le modèle de culture iNets a prédit avec précision la pathologie des patients SLA et FTD.
Dans des expériences supplémentaires dans le modèle iNets, les chercheurs ont vérifié si NPTX2 pourrait être une cible pour la conception de médicaments destinés à traiter la SLA et la FTD. L’équipe a conçu une configuration dans laquelle elle a abaissé les niveaux de NPTX2 alors que les neurones souffraient d’un mauvais comportement du TDP-43. Ils ont découvert que le maintien de faibles niveaux de NPTX2 neutralisait la neurodégénérescence dans les neurones iNets. Par conséquent, les médicaments qui réduisent la quantité de protéine NPTX2 pourraient constituer une stratégie thérapeutique pour stopper la neurodégénérescence chez les patients atteints de SLA et de FTD.
Magdalini Polymenidou voit dans cette découverte de grandes promesses : « Nous avons encore un long chemin à parcourir avant de pouvoir apporter cela aux patients, mais la découverte de NPTX2 nous donne une chance claire de développer un traitement qui agit au cœur de la maladie », » dit-elle. « En conjonction avec deux cibles supplémentaires récemment identifiées par d’autres équipes de recherche, il est concevable que les agents anti-NPTX2 puissent émerger comme un élément clé des thérapies combinées pour la SLA et la DFT à l’avenir », a-t-elle ajouté.