Une étude de la faculté de médecine de l'Université de Pittsburgh et de Cedars-Sinai aborde un mystère soulevé pour la première fois en mars: pourquoi certaines personnes atteintes de COVID-19 développent-elles une inflammation sévère? La recherche montre comment la structure moléculaire et la séquence de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 – une partie du virus responsable du COVID-19 – pourraient être à l'origine du syndrome inflammatoire qui apparaît chez les patients infectés.
L'étude, publiée cette semaine dans le Actes de l'Académie nationale des sciences, utilise la modélisation informatique pour se concentrer sur une partie de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 qui peut agir comme un «superantigène», poussant le système immunitaire en surmultiplication comme dans le syndrome de choc toxique – une complication rare et potentiellement mortelle de la bactérie infections.
Les symptômes d'une maladie nouvellement identifiée chez les patients pédiatriques COVID-19, connue sous le nom de syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C), comprennent une fièvre persistante et une inflammation sévère qui peuvent affecter une multitude de systèmes corporels. Bien que rare, le syndrome peut être grave, voire mortel.
Les premiers rapports de cette maladie en provenance d'Europe ont attiré l'attention du co-auteur principal de l'étude, Moshe Arditi, M.D., directeur de la division des maladies infectieuses pédiatriques et d'immunologie à Cedars-Sinai et expert sur une autre maladie inflammatoire pédiatrique – la maladie de Kawasaki.
Arditi a contacté son collaborateur de longue date, Ivet Bahar, Ph.D., professeur distingué et titulaire de la chaire John K. Vries de biologie computationnelle et des systèmes à la Pitt School of Medicine, et les deux ont commencé à rechercher les caractéristiques du virus SARS-CoV-2 qui pourrait être responsable de MIS-C.
Bahar et son équipe ont créé un modèle informatique de l'interaction entre la protéine de pointe virale du SRAS-CoV-2 et les récepteurs des cellules T humaines, les fantassins du système immunitaire.
Dans des circonstances normales, les cellules T aident le corps à combattre l'infection, mais lorsque ces cellules sont activées en quantités anormalement grandes, comme c'est le cas avec les superantigènes, elles produisent des quantités massives de cytokines inflammatoires – de petites protéines impliquées dans la signalisation du système immunitaire – en ce qu'on appelle une «tempête de cytokines».
En utilisant ce modèle informatique, l'équipe a pu voir qu'une région spécifique de la protéine de pointe avec des caractéristiques superantigéniques interagit avec les cellules T. Ensuite, ils ont comparé cette région à une protéine bactérienne qui provoque le syndrome de choc toxique et ont trouvé des similitudes frappantes dans la séquence et la structure. Surtout, le superantigène SARS-CoV-2 proposé a montré une forte affinité pour la liaison des récepteurs des lymphocytes T – la première étape vers le déclenchement d'une réponse immunitaire incontrôlable.
« Tout est venu l'un après l'autre, à chaque fois une énorme surprise. Les pièces du puzzle ont fini par s'emboîter très bien », a déclaré Bahar, co-auteur principal de l'étude.
En trouvant des similitudes au niveau des protéines entre le SRAS-CoV-2 et la structure bactérienne responsable du syndrome de choc toxique, les chercheurs ont déclaré qu'ils auraient peut-être ouvert de nouvelles voies pour traiter non seulement les patients atteints de MIS-C, mais également les adultes atteints d'une infection au COVID-19. tempête de cytokines.
Les chercheurs ont également collaboré avec des scientifiques étudiant des patients adultes atteints de COVID-19 en Allemagne et ont constaté que ceux qui présentaient des symptômes sévères avaient une réponse des lymphocytes T similaire à celle observée chez les personnes exposées aux superantigènes et très différente de la réponse des lymphocytes T chez les patients qui n'avaient que symptômes légers.
Notre recherche commence enfin à démêler les mécanismes potentiels impliqués et soulève la possibilité que les options thérapeutiques pour le syndrome de choc toxique, telles que l'immunoglobuline intraveineuse et les stéroïdes, puissent être efficaces pour gérer et traiter le MIS-C chez les enfants et l'hyperinflammation chez les patients adultes atteints de coronavirus. «
Moshe Arditi, M.D, professeur de pédiatrie et sciences biomédicales, Directeur de la Division des maladies infectieuses pédiatriques et de l'immunologie, Cedars-Sinai
Les laboratoires d'Arditi et de Bahar utilisent maintenant les idées générées par cette étude pour rechercher et tester des anticorps spécifiques au superantigène SARS-CoV-2, dans le but de développer des thérapies qui traitent spécifiquement le MIS-C et la tempête de cytokines chez les patients COVID-19.
La source:
Référence du journal:
Cheng, M. H., et al. (2020) Caractère superantigénique d'un insert unique au pic de SRAS-CoV-2 soutenu par un répertoire TCR asymétrique chez les patients atteints d'hyperinflammation. Actes de l'Académie nationale des sciences. doi.org/10.1073/pnas.2010722117.
