Un mécanisme récemment découvert rend les bactéries résistantes aux antibiotiques vulnérables en désactivant à la fois leur résistance individuelle et un processus appelé protection croisée, la capacité des bactéries résistantes à protéger les souches voisines, autrement sensibles. Cela se produit parce que les bactéries résistantes peuvent dégrader les antibiotiques dans leur environnement, réduisant ainsi les niveaux de médicaments et permettant à d’autres microbes de survivre. En ciblant cette défense commune, les chercheurs visent à restaurer l’efficacité des antibiotiques, leur permettant d’éliminer non seulement les bactéries résistantes mais aussi les microbes sensibles qu’ils protègent.
Cette étude, publiée aujourd'hui dans la revue eLife, ouvre de nouvelles possibilités pour traiter les infections résistantes et polymicrobiennes associées à la mucoviscidose. Étant donné que des mécanismes de survie bactérienne similaires sont observés chez de nombreuses espèces, les résultats pourraient également éclairer le traitement d’un large éventail d’infections résistantes aux antibiotiques, marquant ainsi une avancée significative dans la résolution du défi mondial de la résistance aux médicaments.
« Certains agents pathogènes ont développé une résistance à presque tous les antibiotiques disponibles. Dans certains cas, ils peuvent également se protéger mutuellement, rendant les traitements standards beaucoup moins efficaces », a déclaré l'auteur principal Nikol Kadeřábková, chercheur associé au laboratoire de Despoina Mavridou au Département des biosciences moléculaires de l'Université du Texas à Austin. « En ciblant un système de repliement des protéines, nos recherches montrent que la résistance et la protection croisée peuvent être inactivées, permettant ainsi aux antibiotiques conventionnels de retrouver leur efficacité. »
Kadeřábková a dirigé cette recherche aux côtés de Chris Furniss, chercheur postdoctoral à l'Imperial College de Londres au Royaume-Uni.
Ce travail a été soutenu en partie par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses des National Institutes of Health des États-Unis. Un soutien supplémentaire a été fourni par le Conseil britannique de la recherche médicale, la Cockrell School of Engineering de l'UT, la Fundação para a Ciência ea Tecnologia, IP, la Welch Foundation et le Conseil britannique de recherche en biotechnologie et en sciences biologiques.
Alors que la plupart des recherches sur la résistance aux antimicrobiens se concentrent sur des agents pathogènes uniques cultivés de manière isolée, la majorité des infections cliniques contiennent plusieurs espèces qui résistent au traitement de différentes manières. Cette coexistence donne lieu à des interactions complexes, notamment une protection croisée, qui peuvent réduire encore davantage l’efficacité des thérapies disponibles. Pour mieux refléter les conditions du monde réel, Kadeřábková, Furniss et le reste de l'équipe ont étudié les communautés polymicrobiennes synthétiques de Pseudomonas aeruginosa et Stenotrophomonas maltophilieune approche qui imite de plus près les défis du traitement des infections pulmonaires liées à la mucoviscidose.
P. aeruginosa est l'organisme le plus répandu dans les infections pulmonaires liées à la mucoviscidose, et le traitement repose en grande partie sur les antibiotiques β-lactamines, une classe qui comprend des médicaments tels que les pénicillines et les céphalosporines. En revanche, S. maltophilie est de plus en plus détecté dans les microbiomes de la mucoviscidose et est résistant à presque tous les antibiotiques, y compris les β-lactamines. Bien que de multiples mécanismes contribuent à cette résistance, S. maltophilie repose principalement sur la production de β-lactamases, des enzymes qui décomposent les antibiotiques β-lactamines. Ces enzymes sont très efficaces et peuvent dégrader les antibiotiques dans l’environnement, étendant ainsi la protection aux bactéries voisines. Cette protection croisée protège non seulement d’autres agents pathogènes, mais il a également été démontré expérimentalement qu’elle favorise l’évolution des bactéries résistantes aux β-lactamines. P. aeruginosa souches, compliquant encore le traitement.
Pour contrer ces interactions, les chercheurs ont ciblé un système de repliement des protéines essentiel au fonctionnement des enzymes de résistance. En perturbant ce système, ils visaient à sensibiliser les deux espèces bactériennes aux antibiotiques β-lactamines. Pour tester leur approche, l’équipe a utilisé deux stratégies complémentaires : la modification génétique et l’inhibition chimique.
L'équipe a découvert que la suppression du gène de repliement des protéines des génomes bactériens désactivait les enzymes de résistance et sensibilisait les deux P. aeruginosa et S. maltophilie aux antibiotiques. Cela a confirmé que la perturbation des mécanismes de repliement des protéines constitue une stratégie viable pour vaincre la résistance aux antibiotiques de ces agents pathogènes. Ils ont ensuite montré que le même effet pouvait être obtenu en utilisant des inhibiteurs chimiques, démontrant ainsi que la résistance aux antibiotiques peut être inversée sans modification génétique et mettant en évidence une voie potentielle pour le développement de nouveaux médicaments. Enfin, lors d’expériences utilisant des larves de teignes de la cire infectées et des communautés bactériennes mixtes, les chercheurs ont découvert que la perturbation du système de repliement non seulement resensibilise les bactéries au traitement, mais empêche également une espèce d’en protéger une autre.
Bien que nos travaux aient jusqu’à présent été menés en laboratoire, ils mettent en évidence une vulnérabilité jusqu’alors inexploitée chez certaines des bactéries résistantes aux antibiotiques les plus tenaces. En ciblant le système de repliement des protéines sur lequel ces agents pathogènes s'appuient pour développer leurs enzymes de résistance, nous pourrons peut-être développer une nouvelle classe de thérapies qui fonctionnent parallèlement aux antibiotiques standards, rétablissant leur efficacité et aidant les cliniciens à traiter des infections qui sont actuellement très difficiles à gérer.
Despoina Mavridou, professeur adjoint de biosciences moléculaires à l'UT et co-auteur de l'étude
