Les cellules cancéreuses ont un appétit vorace pour le sucre et l’utilisent pour alimenter leur croissance rapide. C’est pourquoi de nombreux scientifiques ont tenté de développer des médicaments qui bloquent le métabolisme des cellules cancéreuses en supprimant leur apport en sucre.
Maintenant, une équipe dirigée par des chercheurs de l’Université du Texas à Austin rapporte dans la revue Nature Chimique Biologie qu’ils ont trouvé une approche complètement différente. Au lieu d’affamer les cellules cancéreuses, ils les incitent à consommer encore plus de sucre que d’habitude. Puis, en même temps, le médicament bloque leur source de carburant de secours, la graisse.
En attaquant simultanément les deux sources de carburant, le médicament expérimental soumet les cellules cancéreuses à un tel stress que nombre d’entre elles en meurent. Ils ont démontré l’efficacité du médicament dans le traitement d’une forme agressive de mélanome chez la souris.
J’aime considérer cette technologie comme un dragon à deux têtes. Nous mettons une partie de la cellule en surmultiplication tout en affaiblissant simultanément une autre partie. Cela semble extrêmement puissant. »
Xiaolu (Lulu) Lim Ang Cambronne, professeur agrégé de biosciences moléculaires à l’UT et auteur co-correspondant
Lors d’expériences en laboratoire, le médicament s’est révélé efficace contre plusieurs types de cellules cancéreuses humaines, notamment le mélanome, la leucémie, le cancer du sein, le cancer du poumon, le cancer du foie et le neuroblastome. Chez les souris atteintes de mélanome, la plupart des cellules cancéreuses sont mortes, tandis que les cellules non cancéreuses ont été beaucoup moins touchées.
Les médicaments qui attaquent le cancer avec ce genre de coup de poing ne sont pas totalement nouveaux. Une classe croissante de composés appelés conjugués anticorps-médicament (ADC) utilisent un anticorps pour cibler les cellules cancéreuses, puis délivrent une charge utile de chimiothérapie directement à la tumeur. Mais les ADC présentent de nombreuses limites.
« Les anticorps sont difficiles à fabriquer et, parce qu’ils sont si gros, ils ne peuvent cibler que les protéines présentes à la surface des cellules cancéreuses », a déclaré Ken Hsu, professeur agrégé de chimie à l’UT et co-auteur correspondant. « Nous considérons ce nouveau composé comme une contrepartie entièrement chimique des ADC. Ils sont beaucoup plus faciles à fabriquer. Et parce qu’ils sont plus petits, ils sont capables de cibler même les protéines présentes à l’intérieur des cellules. »
Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health, l’Institut national des sciences médicales générales, le Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT), le Beckman Cryo-EM Center de l’Université de Washington, le programme Visual Sciences CoBRE de l’Université de Virginie occidentale, la Melanoma Research Alliance, la Mark Foundation for Cancer Research, la Welch Foundation et Tito’s Handmade Vodka.
Le médicament comporte deux parties. L’agent de ciblage, une molécule appelée XJ-4-85, agit sur une enzyme appelée PFKL, accélérant la glycolyse (la dégradation du sucre) à l’intérieur des cellules cancéreuses. Une fois que le XJ-4-85 s’est lié, il libère sa charge utile, un composé qui agit sur une autre enzyme appelée CPT2. CPT2 aide normalement les cellules à décomposer les acides gras pour produire de l’énergie. En perturbant simultanément les deux principales sources d’énergie des cellules, il arrête la croissance du cancer.
« La manière dont ce médicament agit était totalement inattendue », a déclaré Xiaoding Jiang, chercheur postdoctoral au laboratoire Hsu, qui a conçu la molécule. « De nombreuses recherches ont été nécessaires pour comprendre ce qu’il faisait au niveau moléculaire. Nous avons également été surpris de voir à quel point il se lie sélectivement aux cellules cancéreuses. »
La recherche en est encore à ses débuts. Bien que les résultats soient prometteurs, de nombreux tests de laboratoire supplémentaires sont nécessaires avant que le médicament puisse être étudié chez l’homme.
Au-delà de ce médicament particulier, les chercheurs affirment que cette recherche illustre également une nouvelle approche plus large pour concevoir ces médicaments en deux parties, qu’ils appellent « conjugués électrophiles-médicaments » ou EDC. « Ils ont le potentiel d’être utiles au-delà du cancer, mais également pour d’autres types de maladies », a déclaré Cambronne.
Les membres de l’équipe soulignent l’importance de la collaboration pour rendre cette découverte possible, en réunissant des experts de toute l’UT et au-delà. « Ce projet a pris un village », a déclaré Hsu, chercheur au CPRIT.
Les autres auteurs de l’étude UT sont Congcong Lyu, Crystal Wilson, Scott Lyons, Mu-Jie Lu, Shuangyu Luo, Gibae Kim, Hsin-Ru Chan, Wesley Wolfe et Yi-Chih Lin. Les auteurs incluent également Eric Lynch, Lauren Salay et Justin M. Kollman de l’Université de Washington à Seattle ; Hayden Hess et Bradley Webb de l’Université de Virginie occidentale ; et Lauren Zacharias et Thomas Mathews du Children’s Medical Center Research Institute du Southwestern Medical Center de l’Université du Texas.
