Des chercheurs de la Johns Hopkins University School of Medicine ont développé un modèle de souris qui imite avec succès le développement de la fragilité à mesure que les mammifères – y compris probablement les humains – vieillissent. Le modèle, décrit le 13 juin dans Les revues de gérontologiese concentre sur une voie biochimique impliquant l’interleukine 6 (IL-6), une protéine inflammatoire longtemps associée au développement de la fragilité, et comment son activation affecte les mitochondries, les centrales énergétiques des cellules.
La fragilité est un syndrome caractérisé par une diminution de la force, de l’énergie et de l’activité, ainsi qu’une diminution de la résilience physique chez les personnes âgées. La partie difficile de l’étude de la fragilité est qu’il y a de nombreux facteurs en jeu à plusieurs niveaux, mais nous savons que l’IL-6 est un acteur majeur associé à une fonction musculaire plus faible, des niveaux plus élevés de collagène (une protéine structurelle présente dans le tissu conjonctif comme les articulations et les tendons) et une baisse du nombre total de mitochondries. »
Peter Abadir, MD, professeur agrégé de médecine spécialisé en médecine gériatrique et en gérontologie à la Johns Hopkins University School of Medicine
L’IL-6 est une protéine qui agit comme déclencheur d’inflammation, mais aussi comme contracteur musculaire anti-inflammatoire. Il est fabriqué et sécrété par les globules blancs en réponse aux infections, et il a été largement démontré qu’il est associé à une inflammation chronique, à une fragilité et à une mortalité accrues chez l’homme.
Des groupes de recherche, y compris celui de cette étude, ont précédemment cherché à imiter et à étudier la voie de la protéine IL-6 avec des expériences de « knock-out génétique » dans lesquelles des souris sont génétiquement modifiées sans gène IL-6.
Cependant, ces modèles ont révélé que l’IL-6 a un rôle protecteur ainsi qu’un rôle inflammatoire, alors que les souris avec ce knock-out ont connu une brève période de récupération de l’inflammation chronique et de la fragilité, elles sont mortes à un rythme élevé. Dans le but de mieux démêler les rôles de l’IL-6, les chercheurs ont créé un modèle murin « knock-in » de l’IL-6 en insérant le gène humain de l’IL-6 dans l’ADN de souris mâles d’âge moyen.
Avant que le gène ne soit activé pour exprimer l’IL-6 humaine, les chercheurs ont effectué des tests de base sur les souris, y compris des tâches physiques telles que se tenir debout, courir sur un tapis roulant et la force de préhension. Après l’activation de l’IL-6, ces tests ont été effectués à nouveau à six semaines, trois mois et cinq mois, et les résultats ont été comparés à des souris chez lesquelles le gène humain de l’IL-6 n’était pas activé.
Les résultats ont montré que, par rapport aux souris témoins, les souris exprimant le gène humain de l’IL-6 ont subi 40 % de chutes en plus, perdu environ 8 % de leur force de préhension et développé des troubles de la marche. Les souris avec IL-6 activé ont également obtenu des scores plus élevés lors de l’évaluation de l’indice de fragilité, un outil de mesure standard pour les humains qui a été modifié pour le modèle de souris. L’outil examine 29 facteurs cliniques, notamment la force de préhension, les mesures de la marche, les évaluations de chute et le poids.
En plus des évaluations physiques, des tests sanguins ont été effectués avant le début des expériences, puis deux et six semaines après l’activation de l’IL-6. À partir de ces échantillons de sang, les chercheurs ont découvert une augmentation des marqueurs inflammatoires chez les souris IL-6, ainsi qu’une augmentation de la production de collagène et des niveaux accrus de protéines associées aux globules blancs activés de manière chronique, signe que le système immunitaire est en surmenage.
Une découverte inattendue de l’étude était que l’activation de l’IL-6 semble liée à une élévation des niveaux de succinate. Le succinate, un produit métabolique qui aide à générer de l’énergie dans les cellules, est également connu pour stimuler les processus inflammatoires et a été observé en quantités accrues dans la circulation sanguine des humains fragiles.
« Le développement de la fragilité chez les patients n’est pas dû à un seul gène, protéine ou facteur externe ; de nombreux facteurs sont en jeu », explique Abadir. « Le vieillissement se produit à plusieurs niveaux dans le corps, et nous savons que l’IL-6 est un acteur majeur. Ce modèle de souris nous permettra de tester des interventions telles que le développement de médicaments et d’autres thérapies directement sur le gène humain de l’IL-6.
Les chercheurs disent qu’ils prévoient de mener de futures études avec des échantillons de plus grande taille, ainsi qu’avec des souris femelles. Ils prévoient également d’examiner ce qui se passe lorsque l’IL-6 est désactivé pour voir si les symptômes de fragilité s’améliorent. Ils espèrent que ce modèle de souris pourra également être utilisé à l’avenir pour tester des stratégies d’intervention contre la fragilité, y compris le développement de médicaments.
Parmi les autres scientifiques qui ont contribué à cette étude figurent Lolita Nidadavolu, Caglar Cosarderelioglu, Alessandra Merino Gomez, Yuqiong Wu, Taylor Bopp, Cissy Zhang, Tu Nguyen, Ruth Marx-Rattner, Huanle Yang, Corina Antonescu, Liliana Florea, Conover Talbot, Barbara Smith, D. Brian Foster, Jennifer Fairman, Gayane Yenokyan, Tae Chung, Anne Le et Jeremy Walston de la Johns Hopkins University School of Medicine et de la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health.
