Les maladies cardiaques tuent 18 millions de personnes chaque année, mais le développement de nouvelles thérapies se heurte à un goulot d’étranglement : il n’existe jusqu’à présent aucun modèle physiologique du cœur humain dans son intégralité. Un nouvel organoïde à plusieurs chambres qui reflète la structure complexe du cœur permet aux scientifiques de faire progresser les plateformes de criblage pour le développement de médicaments, les études toxicologiques et la compréhension du développement cardiaque. Les nouvelles découvertes, utilisant des modèles d’organoïdes cardiaques développés par le groupe de Sasha Mendjan à l’Institut de biotechnologie moléculaire (IMBA) de l’Académie autrichienne des sciences, sont présentées dans la revue Cellule le 28 novembre.
Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès dans le monde, mais seules quelques nouvelles thérapies voient le jour. De même, un nouveau-né sur 50 souffre d’une malformation cardiaque congénitale – et encore une fois, les thérapies sont rares, car nous savons peu de choses sur la raison pour laquelle elles surviennent. Ce qui manque pour comprendre les maladies cardiaques et les malformations cardiaques, c’est un modèle comprenant les principales régions du cœur humain. Aujourd’hui, l’équipe Mendjan de l’IMBA présente le premier modèle organoïde physiologique qui inclut toutes les principales structures cardiaques en développement et permet aux chercheurs d’étudier les maladies cardiaques et leur développement.
En 2021, le laboratoire Mendjan a présenté le premier modèle de cœur organoïde en forme de chambre formé à partir de cellules souches pluripotentes induites par l’homme. Ces organoïdes cardiaques auto-organisés, ou cardioïdes, ont récapitulé le développement de la chambre ventriculaire gauche du cœur au tout début de l’embryogenèse. « Ces cardioïdes constituaient une preuve de principe et un pas en avant important », déclare Mendjan. « Alors que la plupart des maladies chez les adultes affectent le ventricule gauche, qui pompe le sang oxygéné à travers le corps, les malformations congénitales affectent principalement d’autres régions cardiaques essentielles à l’établissement et au maintien de la circulation. »
Dans la nouvelle étude, l’équipe de l’IMBA a développé ses travaux antérieurs. Les chercheurs ont d’abord dérivé des modèles organoïdes de chaque structure cardiaque en développement individuellement. « Ensuite, nous avons demandé : si nous laissons tous ces organoïdes se développer ensemble, obtiendrons-nous un modèle de cœur qui bat de manière coordonnée comme le cœur humain primitif ? », explique Mendjan.
Démêler le développement du cœur humain
Après avoir cultivé ensemble les organoïdes ventriculaires gauche et droit et auriculaires, les chercheurs ont été surpris : « En effet, un signal électrique se propage de l’oreillette vers les cavités ventriculaires gauche puis droite – tout comme au début du développement cardiaque fœtal chez les animaux, » se souvient Mendjan. « Nous avons maintenant observé pour la première fois ce processus fondamental dans un modèle de cœur humain, avec toutes ses cavités.«
Alors que le modèle cardioïde précédent permettait aux chercheurs d’étudier la forme de la chambre et l’organisation des tissus, les cardioïdes multi-chambres nouvellement développés leur ont permis d’aller au-delà, en étudiant comment les différences régionales d’expression des gènes conduisent à des modèles de contraction spécifiques de la chambre et à une communication complexe entre elles.
Les chercheurs ont déjà acquis des connaissances sur le développement précoce du cœur, en particulier sur la façon dont le cœur humain commence à battre – ce qui n’a pas été compris jusqu’à présent.
Nous avons vu qu’à mesure que les chambres organoïdes se développaient, elles exécutaient une danse complexe de direction et de suivi. Dans un premier temps, la chambre ventriculaire gauche entraîne à son rythme les chambres ventriculaires droites et auriculaires naissantes. Puis, au fur et à mesure que l’oreillette se développe, deux jours plus tard, les ventricules suivent la direction auriculaire. Cela reflète ce que l’on observe chez les animaux avant que les derniers leaders, les stimulateurs cardiaques, ne contrôlent le rythme cardiaque. »
Alison Deyett, doctorante du groupe Mendjan et l’un des premiers auteurs de l’étude
Plateforme de dépistage des cardiopathies congénitales et de leur thérapie
En plus d’étudier le développement humain, les cardioïdes multi-chambres permettent aux chercheurs d’étudier les défauts spécifiques à chaque chambre. Dans le cadre d’une démonstration de principe, l’équipe de Mendjan a mis en place une plateforme de dépistage des défauts, dans laquelle elle étudie comment les tératogènes et les mutations connus affectent simultanément des centaines d’organoïdes cardiaques.
La thalidomide, un tératogène bien connu chez l’homme, et les dérivés rétinoïdes – utilisés dans les traitements contre la leucémie, le psoriasis et l’acné – sont connus pour provoquer de graves malformations cardiaques chez le fœtus. Les deux tératogènes ont induit des anomalies similaires et graves spécifiques à un compartiment des organoïdes cardiaques. De la même manière, des mutations dans trois gènes de facteurs de transcription cardiaque ont conduit à des défauts spécifiques aux chambres observés dans le développement humain. « Nos tests montrent que les cardioïdes multi-chambres récapitulent le développement du cœur embryonnaire et peuvent révéler des effets perturbateurs sur l’ensemble du cœur avec une grande spécificité. Nous le faisons en utilisant une approche holistique, en examinant simultanément plusieurs lectures », résume Mendjan.
À l’avenir, les organoïdes cardiaques à plusieurs chambres pourront être utilisés pour des études toxicologiques et pour développer de nouveaux médicaments ayant des effets spécifiques aux chambres cardiaques. « Par exemple, les arythmies auriculaires sont répandues, mais nous ne disposons actuellement pas de bons médicaments pour les traiter. L’une des raisons est qu’il n’existait jusqu’à présent aucun modèle comprenant toutes les régions du cœur en développement fonctionnant de manière coordonnée », ajoute Mendjan. Et bien que les malformations cardiaques soient courantes, notamment en tant que principale cause de fausses couches, leur origine individuelle reste souvent inconnue.
Les organoïdes cardiaques développés à partir de cellules souches dérivées de patients pourraient, à l’avenir, donner un aperçu du défaut de développement et de la manière dont il peut être traité et évité. Le groupe Mendjan s’intéresse particulièrement à l’utilisation d’organoïdes cardiaques à chambres multiples pour mieux comprendre le développement du cœur : « Nous disposons désormais d’une base pour étudier la croissance ultérieure et le potentiel de régénération du cœur. »
IMBA a accordé une licence exclusive de la technologie des organoïdes cardiaques multi-chambres à HeartBeat.bio AG (www.heartbeat.bio), une société dérivée d’IMBA, co-fondée par Sasha Mendjan. Plusieurs chercheurs de HeartBeat.bio ont contribué scientifiquement à la nouvelle publication. La société a déjà traduit la technologie cardioïde ventriculaire gauche d’IMBA en une plateforme de découverte de médicaments 3D humaine entièrement automatisée et intégrée s’attaquant à différentes formes d’insuffisance cardiaque. La licence du modèle multichambre permet à HeartBeat.bio d’élargir davantage son portefeuille de modèles de maladies, offrant ainsi davantage d’opportunités pour la création d’un pipeline de découverte de médicaments cardiaques.
