Un nouveau modèle révèle des mutations responsables du cancer

Dans cette interview,Ma Cliniques’entretient avec Maxwell Sherman, un étudiant diplômé du MIT et l’un des principaux auteurs d’une étude qui a utilisé une nouvelle méthode pour étudier les génomes du cancer.

Pouvez-vous vous présenter, nous parler de votre parcours scientifique et de ce qui a inspiré vos dernières recherches ?

Nous sommes une équipe multidisciplinaire d’informaticiens, de mathématiciens et de biologistes qui ont la chance de travailler dans les écosystèmes du MIT et de Harvard. La plupart des travaux antérieurs visant à identifier les mutations qui entraînent l’émergence et la progression du cancer se sont concentrés sur les 2 % du génome qui codent pour les protéines. Nous voulions donner à la communauté de la recherche sur le cancer les moyens de rechercher dans 100 % du génome les mutations susceptibles de provoquer le cancer.

Les cellules cancéreuses peuvent avoir des milliers de mutations dans leur ADN. Quelle est la différence entre une mutation qui entraîne la progression du cancer et une mutation relativement neutre ?

Le cancer peut être compris à travers le prisme de l’évolution darwinienne. Les mutations conductrices permettent à une cellule de se développer et de se diviser plus rapidement, produisant ainsi plus de cellules en tant que progéniture. Le cancer résulte de cette course cellulaire : une fois qu’une cellule accumule suffisamment de ces mutations conductrices, elle peut se diviser sans limite, échapper au système immunitaire et éventuellement se propager à d’autres tissus, toutes caractéristiques du cancer. D’autre part, les mutations « passagères » neutres sont des mutations qui n’affectent pas la capacité d’une cellule à croître ou à se reproduire et ne jouent donc pas de rôle dans l’évolution darwinienne des cellules. La grande majorité des mutations somatiques dans nos cellules semblent être neutres.

Que savons-nous actuellement et que ne savons-nous pas sur les mutations à l’origine du cancer ?

C’est une grande question à laquelle il est difficile de répondre de manière succincte et précise. Qu’il suffise de dire que des décennies de recherche ont révélé les principaux moteurs de nombreux types de cancer, conduisant à de nombreuses percées dans la capacité de la médecine à traiter les patients en clinique. Pourtant, il y a encore une quantité immense que nous ne connaissons pas. Nous ne connaissons pas le spectre complet des mutations motrices dans le génome non codant, démêlant toutes les complexités de la variation du nombre de copies (merci aux récents articles de Nature faisant d’énormes progrès à ce sujet), ou le rôle des expansions répétées. Mais il y a sans aucun doute tant de choses que nous ne savons pas qui attendent encore d’être découvertes.

Un nouveau modèle vous a permis de scanner le génome des cellules cancéreuses. Pourriez-vous décrire le modèle et les nouvelles perspectives qu’il a fournies ?

Notre modèle utilise une procédure d’apprentissage en profondeur pour cartographier les taux de mutation somatique sur l’ensemble du génome pour un cancer d’intérêt. Il utilise ensuite un modèle probabiliste personnalisé pour interroger ces cartes presque instantanément afin d’estimer le nombre de mutations passagères qui devraient se trouver dans n’importe quelle région du génome.

Notre approche présente plusieurs caractéristiques clés : 1) une carte du taux de mutation ne doit être formée qu’une seule fois pour un type de cancer donné (et nous avons déjà formé et mis à la disposition du public des cartes pour 37 types de cancer). Il peut ensuite être appliqué à n’importe quelle cohorte de patients de ce type de tumeur ; 2) les utilisateurs ont la possibilité de spécifier des régions n’importe où dans le génome jusqu’à la résolution d’une seule paire de bases ; 3) notre modèle est suffisamment rapide et efficace pour que les utilisateurs puissent effectuer une analyse pangénomique en quelques minutes sur un ordinateur personnel.

Un type de mutation non codante sur lequel vous vous êtes concentré était les mutations d’épissage cryptiques. Que sont les mutations d’épissage cryptiques et comment conduisent-elles au cancer ?

Les mutations d’épissage cryptiques sont des mutations qui se produisent loin des limites des exons d’un gène, mais confondent néanmoins la machinerie cellulaire responsable de l’épissage des introns et de la réassemblage des exons. Ces mutations conduisent ainsi à un épissage incorrect du gène. Cela se traduit le plus souvent par des transcrits d’ARNm non-sens que la cellule recycle simplement ou une protéine non fonctionnelle. Quoi qu’il en soit, le produit protéique correct du gène n’est pas fabriqué. Les gènes suppresseurs de tumeur freinent généralement la division cellulaire, empêchant une cellule de se diviser de manière incontrôlable. Les mutations d’épissage cryptique peuvent rendre ces gènes non fonctionnels, supprimant les propres défenses de la cellule contre le cancer.

Ce nouveau modèle vous a également permis d’examiner les mutations connues responsables du cancer. Qu’avez-vous appris sur ces mutations dans les 37 différents types de cancer que vous avez étudiés ?

Nous avons constaté que les gènes qui sont souvent à l’origine d’un type de cancer peuvent parfois également être à l’origine d’autres types de cancer. La construction de Dig a été la clé de cette idée. Parce que notre modèle peut être formé sur un ensemble de patients et appliqué à un autre ensemble, nous avons pu regrouper des milliers d’échantillons de patients provenant d’études de séquençage hétérogènes, fournissant la puissance statistique nécessaire pour examiner ces événements rares.

Considérant que votre modèle utilise un réseau de neurones profonds, un type d’apprentissage en profondeur, comment voyez-vous les types d’apprentissage automatique influencer la recherche sur le cancer à l’avenir ?

Comme le champ génère des données plus volumineuses en termes de taille et de complexité, le besoin d’outils capables d’analyser et d’extraire automatiquement le sens de ces ensembles de données ne fera que croître. Les algorithmes d’apprentissage automatique peuvent fournir des approches puissantes pour relever ce défi. Il peut être particulièrement puissant pour générer et prioriser des hypothèses basées sur les données sur les mécanismes moléculaires, qui peuvent ensuite être explorées expérimentalement, une approche que le domaine (y compris notre laboratoire) adopte de plus en plus.

Comment les résultats de votre étude et le modèle lui-même peuvent-ils influencer le développement futur des thérapies anticancéreuses ?

Nous espérons que la communauté du cancer fera des découvertes importantes sur la biologie du cancer en explorant le génome non codant. Chaque découverte a le potentiel d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques. Notre modèle est un outil pour aider la communauté du cancer à faire exactement cela.

Quelle est la prochaine étape pour vous et votre recherche ?

Nous travaillons sur de nouvelles choses passionnantes que nous espérons partager bientôt.

Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?

À propos de Maxwell Sherman

Je suis actuellement en quatrième année de doctorat. candidat co-encadré par le professeur Bonnie Berger et le professeur Po-Ru Loh. Mes recherches portent sur le développement d’algorithmes pour découvrir le rôle des mutations somatiques dans la santé et la maladie humaines.