Les cellules cancéreuses peuvent avoir des milliers de mutations dans leur ADN. Cependant, seule une poignée d’entre eux entraînent réellement la progression du cancer; les autres sont juste là pour le trajet.
Distinguer ces mutations nocives du conducteur des passagers neutres pourrait aider les chercheurs à identifier de meilleures cibles médicamenteuses. Pour stimuler ces efforts, une équipe dirigée par le MIT a construit un nouveau modèle informatique capable de scanner rapidement l’intégralité du génome des cellules cancéreuses et d’identifier les mutations qui se produisent plus fréquemment que prévu, ce qui suggère qu’elles sont à l’origine de la croissance tumorale. Ce type de prédiction a été difficile car certaines régions génomiques ont une fréquence extrêmement élevée de mutations de passagers, noyant le signal des conducteurs réels
Nous avons créé une méthode probabiliste d’apprentissage en profondeur qui nous a permis d’obtenir un modèle vraiment précis du nombre de mutations passagères qui devraient exister n’importe où dans le génome. Ensuite, nous pouvons rechercher dans tout le génome des régions où vous avez une accumulation inattendue de mutations, ce qui suggère qu’il s’agit de mutations motrices. »
Maxwell Sherman, étudiant diplômé du MIT
Dans leur nouvelle étude, les chercheurs ont découvert des mutations supplémentaires dans le génome qui semblent contribuer à la croissance tumorale chez 5 à 10 % des patients atteints de cancer. Les résultats pourraient aider les médecins à identifier les médicaments qui auraient plus de chances de traiter avec succès ces patients, selon les chercheurs. Actuellement, au moins 30 % des patients atteints de cancer ne présentent aucune mutation motrice détectable pouvant être utilisée pour guider le traitement.
Sherman, l’étudiant diplômé du MIT Adam Yaari et l’ancien assistant de recherche du MIT Oliver Priebe sont les principaux auteurs de l’étude, qui paraît aujourd’hui dans Biotechnologie naturelle. Bonnie Berger, professeur Simons de mathématiques au MIT et chef du groupe de calcul et de biologie au Laboratoire d’informatique et d’intelligence artificielle (CSAIL), est l’auteur principal de l’étude, avec Po-Ru Loh, professeur adjoint à Harvard. Faculté de médecine et membre associé du Broad Institute du MIT et de Harvard. Felix Dietlein, professeur agrégé à la Harvard Medical School et au Boston Children’s Hospital, est également l’un des auteurs de l’article.
Un nouvel outil
Depuis que le génome humain a été séquencé il y a deux décennies, les chercheurs ont parcouru le génome pour essayer de trouver des mutations qui contribuent au cancer en provoquant une croissance incontrôlable des cellules ou en échappant au système immunitaire. Cela a abouti avec succès à des cibles telles que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui est couramment muté dans les tumeurs pulmonaires, et BRAF, un moteur courant du mélanome. Ces deux mutations peuvent désormais être ciblées par des médicaments spécifiques.
Bien que ces cibles se soient avérées utiles, les gènes codant pour les protéines ne représentent qu’environ 2 % du génome. Les 98 % restants contiennent également des mutations qui peuvent se produire dans les cellules cancéreuses, mais il a été beaucoup plus difficile de déterminer si l’une de ces mutations contribue au développement du cancer.
« Il y a vraiment eu un manque d’outils informatiques qui nous permettent de rechercher ces mutations conductrices en dehors des régions codant pour les protéines », déclare Berger. « C’est ce que nous essayions de faire ici : concevoir une méthode de calcul pour nous permettre d’examiner non seulement les 2 % du génome qui codent pour les protéines, mais 100 % de celui-ci. »
Pour ce faire, les chercheurs ont formé un type de modèle informatique connu sous le nom de réseau neuronal profond pour rechercher dans les génomes du cancer les mutations qui se produisent plus fréquemment que prévu. Dans un premier temps, ils ont formé le modèle sur les données génomiques de 37 types de cancer différents, ce qui a permis au modèle de déterminer les taux de mutation de fond pour chacun de ces types.
« La très bonne chose à propos de notre modèle est que vous l’entraînez une fois pour un type de cancer donné, et il apprend le taux de mutation partout dans le génome simultanément pour ce type particulier de cancer », explique Sherman. « Ensuite, vous pouvez interroger les mutations que vous voyez dans une cohorte de patients par rapport au nombre de mutations que vous devriez vous attendre à voir. »
Les données utilisées pour former les modèles proviennent du Roadmap Epigenomics Project et d’une collection internationale de données appelée Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG). L’analyse de ces données par le modèle a donné aux chercheurs une carte du taux de mutation passager attendu à travers le génome, de sorte que le taux attendu dans n’importe quel ensemble de régions (jusqu’à la paire de bases unique) peut être comparé au nombre de mutations observé n’importe où dans le génome. génome.
Changer le paysage
En utilisant ce modèle, l’équipe du MIT a pu ajouter au paysage connu des mutations qui peuvent conduire au cancer. Actuellement, lorsque les tumeurs des patients cancéreux font l’objet d’un dépistage des mutations cancérigènes, un conducteur connu apparaît environ les deux tiers du temps. Les nouveaux résultats de l’étude du MIT proposent des mutations conductrices possibles pour 5 à 10 % supplémentaires du groupe de patients.
Un type de mutation non codante sur lequel les chercheurs se sont concentrés est appelé « mutations d’épissage cryptique ». La plupart des gènes sont constitués de séquences d’exons, qui codent les instructions de construction des protéines, et d’introns, qui sont des éléments espaceurs qui sont généralement éliminés de l’ARN messager avant qu’il ne soit traduit en protéine. Les mutations d’épissage cryptiques se trouvent dans les introns, où elles peuvent confondre la machinerie cellulaire qui les sépare. Il en résulte que des introns sont inclus alors qu’ils ne devraient pas l’être.
En utilisant leur modèle, les chercheurs ont découvert que de nombreuses mutations d’épissage cryptiques semblent perturber les gènes suppresseurs de tumeurs. Lorsque ces mutations sont présentes, les suppresseurs de tumeurs sont mal épissés et cessent de fonctionner, et la cellule perd une de ses défenses contre le cancer. Le nombre de sites d’épissage cryptiques découverts par les chercheurs dans cette étude représente environ 5% des mutations conductrices trouvées dans les gènes suppresseurs de tumeurs.
Cibler ces mutations pourrait offrir une nouvelle façon de traiter potentiellement ces patients, selon les chercheurs. Une approche possible qui est encore en développement utilise de courts brins d’ARN appelés oligonucléotides antisens (ASO) pour patcher sur un morceau d’ADN muté avec la séquence correcte.
« Si vous pouviez faire disparaître la mutation d’une certaine manière, alors vous résoudriez le problème. Ces gènes suppresseurs de tumeurs pourraient continuer à fonctionner et peut-être combattre le cancer », déclare Yaari. « La technologie ASO est activement développée, et cela pourrait être une très bonne application. »
Une autre région où les chercheurs ont trouvé une forte concentration de mutations conductrices non codantes se trouve dans les régions non traduites de certains gènes suppresseurs de tumeurs. Le gène suppresseur de tumeur TP53, qui est défectueux dans de nombreux types de cancer, était déjà connu pour accumuler de nombreuses délétions dans ces séquences, appelées régions 5′ non traduites. L’équipe du MIT a trouvé le même schéma dans un suppresseur de tumeur appelé ELF3.
Les chercheurs ont également utilisé leur modèle pour déterminer si des mutations courantes déjà connues pouvaient également être à l’origine de différents types de cancers. À titre d’exemple, les chercheurs ont découvert que BRAF, auparavant lié au mélanome, contribue également à la progression du cancer dans des pourcentages plus faibles d’autres types de cancers, notamment du pancréas, du foie et gastro-œsophagien.
« Cela signifie qu’il y a en fait beaucoup de chevauchement entre le paysage des moteurs communs et le paysage des moteurs rares. Cela offre une opportunité de réorientation thérapeutique », a déclaré Sherman. « Ces résultats pourraient aider à guider les essais cliniques que nous devrions mettre en place pour étendre ces médicaments d’une simple approbation dans un cancer à une approbation dans de nombreux cancers et être en mesure d’aider plus de patients. »
La recherche a été financée, en partie, par les National Institutes of Health et le National Cancer Institute.
