Il y a un videur en chacun : La barrière hémato-encéphalique, une couche de cellules entre les vaisseaux sanguins et le reste du cerveau, expulse les toxines, les agents pathogènes et autres indésirables qui peuvent saboter la précieuse matière grise du cerveau.
Lorsque le videur est au dépourvu et qu’un élément tapageur pénètre, diverses conditions peuvent survenir. Les cellules cancéreuses envahissant la barrière peuvent se transformer en tumeurs, et la sclérose en plaques peut survenir lorsqu’un trop grand nombre de globules blancs franchissent la barrière, entraînant une attaque auto-immune sur la couche protectrice des nerfs cérébraux, entravant leur communication avec le reste du corps.
Une barrière hémato-encéphalique qui fuit est une voie commune pour de nombreuses maladies du cerveau, donc être capable de sceller la barrière est un objectif recherché depuis longtemps en médecine. »
Calvin Kuo, MD, PhD, professeur Maureen Lyles D’Ambrogio et professeur d’hématologie
Les méthodes de réparation de la barrière hémato-encéphalique restent peu étudiées, selon Kuo. Mais un article récent que lui et ses collègues ont dirigé décrit un traitement qui pourrait contribuer à restaurer la fonction normale de la barrière. Kuo est l’auteur principal de l’article, publié dans Communication Nature le 2 juin.
« Nous avons évalué une nouvelle classe thérapeutique de molécules pouvant être utilisées pour traiter une barrière hémato-encéphalique qui fuit ; auparavant, il n’existait aucun traitement spécifiquement dirigé contre la barrière hémato-encéphalique », a déclaré Kuo.
Les chercheurs ont commencé leur quête en examinant la signalisation WNT, une voie de communication utilisée par les cellules pour favoriser la régénération des tissus et la cicatrisation des plaies. La signalisation WNT aide à maintenir la barrière hémato-encéphalique en favorisant la communication de cellule à cellule qui tapisse les vaisseaux sanguins du cerveau.
« Il existe de nombreuses données historiques indiquant que la voie de signalisation WNT serait importante pour maintenir la barrière hémato-encéphalique », a déclaré Kuo. « L’opportunité s’est présentée de tester une nouvelle voie de signalisation WNT qui activerait la signalisation dans la barrière hémato-encéphalique en se liant très sélectivement à un récepteur appelé frizzled. »
Les scientifiques se sont concentrés sur le frizzled, un récepteur protéique qui initie la voie WNT, pour les thérapies de la barrière hémato-encéphalique, car les mutations chez la souris du gène frizzled provoquent des anomalies de la barrière hémato-encéphalique.
Comment c’est fait
De nombreuses molécules différentes se lient aux récepteurs de protéines frizzled, donc pour affiner leur recherche d’une molécule thérapeutique potentielle, les chercheurs n’ont sélectionné que celles qui ciblent spécifiquement les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins du cerveau.
Chris Garcia, PhD, professeur de physiologie moléculaire et cellulaire ainsi que professeur de la famille Younger, a développé en laboratoire des prototypes de molécules thérapeutiques de la voie WNT, y compris une molécule qui active le récepteur frizzled FZD4. S’appuyant sur les travaux de Garcia et Kuo, des collaborateurs d’une société de recherche ont créé L6-F4-2, un FZD4 molécule de liaison qui active la signalisation WNT 100 fois plus efficacement que les autres FZD4 classeurs.
Lorsque l’équipe, y compris Jie Ding, chercheur scientifique et auteur principal de l’article, a activé la signalisation WNT à un taux plus élevé, elle a constaté une augmentation de la résistance de la barrière hémato-encéphalique.
Garder le videur en service
Les chercheurs ont voulu étudier ce qui se passe lorsque la clé moléculaire naturelle du frizzled est manquante et si elle peut être remplacée avec succès par L6-F4-2. Ils se sont donc tournés vers la maladie de Norrie, une anomalie génétique qui entraîne une fuite de la barrière hémato-rétinienne.
La barrière hémato-rétinienne remplit la même fonction pour l’œil que la barrière hémato-encéphalique pour le cerveau. Dans la maladie de Norrie, le développement des vaisseaux sanguins de la rétine – la couche de cellules photosensibles à l’arrière de l’œil – est entravé, ce qui entraîne des fuites dans les connexions des vaisseaux sanguins, un développement incorrect et la cécité.
La maladie de Norrie résulte de mutations du gène NDP, qui fournit des instructions pour fabriquer une protéine appelée Norrin, qui est la clé qui s’adapte à la serrure du FZD4 récepteur et l’allume. Chez les souris de l’étude, le gène est inactivé et la clé est manquante, provoquant une barrière qui fuit et la cécité. Les scientifiques ont remplacé la protéine Norrin manquante par L6-F4-2, qu’ils appellent un substitut.
Lorsque L6-F4-2 a remplacé la protéine Norrin manquante, la couche hémato-rétinienne a été restaurée chez les souris. Les chercheurs le savaient parce qu’ils ont imagé les vaisseaux sanguins et les ont trouvés plus denses et moins perméables qu’avant le traitement. Les scientifiques ont également montré que, pour la barrière hémato-encéphalique entourant le cervelet de la souris – une région responsable de la coordination musculaire – L6-F4-2 a remplacé Norrin et activé la signalisation WNT.
Ensuite, les chercheurs ont voulu étudier une condition humaine plus courante – l’AVC ischémique (dans lequel les vaisseaux sanguins et la barrière hémato-encéphalique sont endommagés, et les fluides, le sang et les protéines inflammatoires impliquées dans la communication cellulaire peuvent s’infiltrer dans le cerveau. Ils ont découvert que L6-F4-2 a réduit la gravité de l’AVC et amélioré la survie des souris par rapport aux souris ayant subi un AVC non traité. Il est important de noter que L6-F4-2 a inversé la fuite des vaisseaux sanguins cérébraux après un AVC. Les souris traitées avec L6-F4-2 avaient augmenté survie à l’AVC, par rapport à ceux qui n’ont pas été traités.
La découverte montre que, chez la souris, la barrière hémato-encéphalique pourrait être restaurée par des médicaments qui activent les récepteurs FZD et la voie de signalisation WNT.
Étant donné qu’une variété de troubles ont leur origine dans un dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique, Kuo est enthousiasmé par le potentiel de traitement de diverses autres maladies neurologiques, telles que la maladie d’Alzheimer, la sclérose en plaques et les tumeurs cérébrales.
« Nous espérons que ce sera un premier pas vers le développement d’une nouvelle génération de médicaments capables de réparer la barrière hémato-encéphalique, en utilisant une stratégie et une cible moléculaire très différentes de celles des médicaments actuels », a déclaré Kuo.
