Dans une étude récente publiée dans Natureles chercheurs ont développé un traitement pour restaurer le système immunologique à un état plus jeune, avec moins de cellules souches hématopoïétiques à production myéloïde (my-HSC), plus de CSH et une génération équilibrée de cellules de la lignée myéloïde et lymphoïde (bal-HSC).
Étude: L’épuisement des cellules souches hématopoïétiques myéloïdes rajeunit l’immunité âgée. Crédit d’image : Lightspring/Shutterstock.com
Sommaire
Les effets du vieillissement sur le système immunitaire
Le vieillissement du système immunitaire est associé à une lymphopoïèse réduite, à une inflammation accrue et à des maladies myéloïdes dues à des altérations des CSH auto-renouvelées. Pendant l'enfance, les bal-HSC prédominent, facilitant ainsi la lymphopoïèse et les réponses immunitaires adaptatives.
L'âge augmente les my-HSC, ce qui réduit la lymphopoïèse et améliore la myélopoïèse. L’origine myéloïde-HSC et les interconversions possibles ne sont pas claires ; cependant, la suppression de mes-HSC chez des souris âgées peut inverser le phénotype du vieillissement.
À propos de l'étude
Les chercheurs ont vérifié si la réduction des my-HSC régulée par les anticorps pouvait guérir les réductions immunologiques liées à l'âge en limitant l'inflammation induite par les cellules myéloïdes et en rétablissant la lymphopoïèse. À cette fin, l’impact de la réduction des my-HSC sur le système hématopoïétique, les phénotypes immunologiques et les réponses fonctionnelles aux infections incidentes a été évalué.
Plusieurs molécules d'antigènes de surface cellulaire ont été développées et validées pour identifier des cibles potentielles pour la réduction thérapeutique des my-HSC. Les niveaux de my-HSC et de CSH équilibrées ont été déterminés à l'aide d'anticorps et de cytométrie en flux.
Plusieurs antigènes my-HSC, dont la néogénine 1 (NEO1), le cluster de différenciation 62p (CD62p) et CD150, ont ensuite été ciblés pour déterminer leur rôle dans la réduction des niveaux de my-HSC. Des traitements de conditionnement d'anticorps distincts ont ensuite été développés pour l'épuisement de my-HSC pour chaque cible, en mettant l'accent sur les régulateurs de la clairance cellulaire tels que les signaux anti-phagocytaires, l'isotype et la densité d'anticorps.
Établir le rôle du ciblage du CD150, la capacité des anticorps ciblés sur le CD150 à réduire les my-HSC in vivo a été évaluée. Pour cibler CD62p ou NEO1, des antisérums de chèvre anti-souris NEO1 ont été mélangés à des anticorps anti-CD47 et anti-KIT.
Une analyse de l'expression génique de CSH totales pures extraites de souris âgées de 11 mois a été réalisée pour confirmer les modifications de la composition des CSH après l'élimination de my-HSC. Des tests de transplantation utilisant des CSH pures ont également été réalisés pour comparer le potentiel des lignées myéloïde et lymphoïde chez les souris receveuses.
Après conditionnement des anticorps, les progéniteurs myéloïdes et lymphocytes communs (CLP) ont été mesurés dans la moelle osseuse murine. Ces analyses ont été réalisées après une semaine pour évaluer les effets aigus, ainsi qu'après huit et seize semaines pour déterminer les effets à long terme. L'impact de ce traitement sur les progéniteurs non auto-renouvelables a également été évalué après huit semaines.
Les sous-ensembles de lymphocytes T ont été analysés à l'aide de marqueurs canoniques ou d'une analyse basée sur les clusters. Les effets de l'épuisement de my-HSC chez les animaux âgés sur les médiateurs pro-inflammatoires et l'immunité fonctionnelle contre l'infection ont également été examinés en analysant les réponses immunitaires de souris à un virus vivant atténué et en les soumettant à une infection virale pathogène à l'aide du rétrovirus Friend (FV) de la souris. modèle.
Résultats de l'étude
La réduction des my-HSC médiée par les anticorps chez les souris âgées a restauré les caractéristiques du système immunitaire jeune, telles qu'une augmentation des CLP, des lymphocytes T naïfs et des lymphocytes B, tout en abaissant les indicateurs de déclin immunologique associés au vieillissement. L'épuisement des my-HSC chez les souris âgées a augmenté les réponses immunitaires adaptatives primaires et secondaires à l'infection virale.
Douze gènes potentiels codant pour des protéines de surface cellulaire exprimées de manière significative dans les CSH âgées et les my-HSC ont été identifiés. De plus, CD150, CD4, CD6, CD62p20 et NEO1 ont été identifiés comme marqueurs de my-HSC.
Les anticorps anti-CD41 et NEO1 ont augmenté la fréquence de coloration my-HSC, indiquant ainsi un biais myéloïde. Le ciblage CD62p a entraîné l’enrichissement en my-HSC le plus élevé.
Les molécules protéiques les plus abondantes sur mes-HSC étaient NEO1, CD41 et CD62p. L'analyse par cytométrie en flux n'a identifié aucune protéine de surface fortement exprimée par les sous-groupes, à l'exception de CD41, qui était fortement exprimée par les cellules progénitrices des mégacaryocytes.
Les anticorps anti-CD150 ont réduit de manière significative les my-HSC chez la souris, augmentant ainsi les niveaux de lymphocytes T naïfs et de lymphocytes B matures. Chez les souris âgées, les lymphocytes T CD4+ avec un phénotype épuisé (PD1+ CD62L-) ont augmenté davantage que ceux avec un phénotype non épuisé (PD1-CD62L+).
La formation d'anticorps a réduit les cellules CD4+ PD1+ CD62L- par rapport aux cellules CD4+ PD1- CD62L+. Les souris âgées ont également acquis des cellules B associées à l’âge et à une immunité humorale altérée.
La formation d'anticorps a réduit les niveaux de protéines pro-inflammatoires, notamment l'interleukine-1 alpha (IL-1α) et le ligand de chimiokine 5 du motif C-X-C (CXCL5), qui étaient plus élevés chez les animaux âgés. Les animaux âgés présentant une déplétion en my-HSC ont présenté des réponses plus élevées des lymphocytes T CD8+ spécifiques du virus dans la rate après la vaccination, indiquant ainsi une meilleure réponse initiale à une infection virale vivante atténuée.
Conclusions
L'augmentation des niveaux de my-HSC au cours du vieillissement peut entraîner des réponses immunologiques et inflammatoires adaptatives inadéquates. Ainsi, l’épuisement des my-HSC peut améliorer les réponses immunitaires en améliorant la synthèse de nouvelles cellules T et B tout en diminuant la production de cellules myéloïdes inflammatoires. Dans la présente étude, l'épuisement de mes CSH chez les animaux plus âgés a permis aux CSH bal de récupérer des caractéristiques immunologiques juvéniles telles que des progéniteurs lymphocytaires améliorés et des cellules naïves et une diminution des indicateurs de dysfonctionnement ou d'épuisement lymphocytaire et des médiateurs inflammatoires.
Des recherches plus approfondies pourraient affiner les techniques de conditionnement et examiner l’impact sur les cellules différenciées, telles que les lymphocytes T régulateurs.
