Un nouvel outil aide à la découverte de médicaments à ARN pour les maladies indruggables

Imaginez que vous essayez de lancer une cible lorsque le jeu de fléchettes est enterré dans une boîte froissée. C’est le défi auquel sont confrontés les scientifiques qui travaillent à la fabrication de nouveaux médicaments pour certaines maladies «indruggables», y compris un type de cancer du sein métastatique.

Les scientifiques se réfèrent aux maladies comme «indruggables» lorsque leurs cibles reposent sur une molécule de protéine qui se replie vers l’intérieur, ou d’une manière qui protège le site actif des traitements potentiels.

Pour résoudre ce problème de protéines « indruggables », une équipe de scientifiques de Scripps Research a inventé un outil qui contourne complètement les protéines gênantes et modifie à la place les éléments impliqués dans leur construction et leur régulation. Ce nouvel outil, appelé Chem-CLIP-Fragment Mapping, se concentre sur l’ARN, des molécules qui lisent les gènes et aident à construire des protéines, entre autres fonctions.

Les ARN n’ont pas été considérés comme des cibles médicamenteuses jusqu’à récemment, en raison des défis qui incluent une existence de courte durée, une forme variable et un éventail limité de blocs de construction. Le nouvel outil de découverte de médicaments à ARN, décrit dans le numéro de lundi du Actes de l’Académie nationale des sciences, répond à ces défis et à d’autres pour permettre à la fois la découverte et l’optimisation rapides de composés ciblant l’ARN, déclare le chimiste Matthew Disney, PhD, de Scripps Research, Floride.

Cela nous permet de nous attaquer à des problèmes de reconnaissance moléculaire très difficiles pour nous permettre de fabriquer des médicaments phares dans de multiples indications. Cela ouvre un grand potentiel pour redéfinir ce qui est vraiment « indruggable ». « 

Matthew Disney, Ph.D., Scripps Research, Floride

Disney et le premier auteur Blessy Suresh, un étudiant diplômé de son laboratoire, démontrent la puissance de l’outil en identifiant un composé médicinal qui agit sur une cible importante du cancer du sein. Leur article, «Une approche générale basée sur des fragments pour identifier et optimiser les ligands bioactifs ciblant l’ARN», a été écrit en collaboration avec le chimiste de recherche Scripps Christopher Parker, PhD.

Le système adapte une avancée récente dans la découverte de médicaments ciblant les protéines qui utilise des fragments chimiques de type médicament à faible liaison pour révéler des modèles prometteurs. Ici, les fragments sont «fonctionnalisés» ou accompagnés d’étiquettes et de modules photosensibles, ce qui leur permet d’être vus et identifiés, une stratégie de ciblage des protéines initialement développée par Parker en tant que stagiaire postdoctoral dans le laboratoire du biochimiste Scripps Research Benjamin Cravatt, Doctorat. La clé de l’utilisation du système avec l’ARN réside dans les technologies et les bases de données créées dans le laboratoire Disney sur une décennie.

«C’est ce qu’est Scripps Research, nous développons des outils», déclare Parker, maintenant professeur adjoint à Scripps Research, en Floride. « Notre environnement collaboratif nous permet de le faire. »

Le système Chem-CLIP-Frag-Map accélère l’effort de découverte de médicaments car il révèle de multiples opportunités de lier, et donc de modifier, les cibles ARN, explique Disney. Cela aide les scientifiques à concevoir et à optimiser les médicaments potentiels pour qu’ils se lient plus étroitement, soient plus spécifiques et moins susceptibles d’avoir des effets secondaires hors cible, dès le début, ce qui permet de gagner du temps.

« Ces deux choses sont liées de manière coopérative, et donc l’ensemble est meilleur que les parties », déclare Disney.

Pour leur étude de preuve de concept, l’équipe de recherche Scripps a utilisé l’outil Chem-CLIP-Frag-Map pour trouver des composés pour le microRNA-21, un ARN clé impliqué dans le cancer du sein triple négatif, un type agressif de cancer du sein qui manque traitements ciblés avec précision.

«Le système nous a aidés à optimiser les fragments pour concevoir des complexes bioactifs avec une sélectivité et une puissance plus élevées par rapport aux fragments de départ», explique Suresh. « Nous avons pu cribler 460 sondes basées sur des fragments en quelques heures seulement. Cette méthode de criblage peut être facilement étendue à un format beaucoup plus haut débit. »

L’outil Chem-CLIP-Frag-Map utilise un module sensible à la lumière appelé un groupe diazirine qui réticule de manière covalente à l’ARN avec une exposition à la lumière UV.

«Il s’agit d’un produit chimique qui a une faible attraction semblable à un aimant pour d’autres molécules à proximité. Ainsi, lorsqu’il est placé à proximité de protéines associées à une maladie, ou maintenant d’ARN, il peut ainsi se lier à celles-ci, révélant la forme qu’un médicament devrait prendre pour se lier. à cette protéine ou ARN associée à une maladie », explique Disney.

La plupart des personnes diagnostiquées avec un cancer du sein répondent à un médicament de précision, comme ceux qui agissent sur les hormones œstrogènes ou progestérone, ou ceux qui ciblent une protéine appelée HER2. Les personnes dont le cancer ne correspond à aucune de ces catégories sont qualifiées de «triple négatif». Le cancer du sein triple négatif affecte 10 à 15 pour cent de toutes les personnes diagnostiquées avec un cancer du sein. Les cancers du sein triple négatifs ont tendance à être plus agressifs et à avoir un pronostic plus mauvais, car certaines protéines clés ont été jugées indruggables.

Le nouvel outil de découverte de médicaments montre que l’indruggabilité n’a pas besoin de mettre fin à la recherche de traitements de précision, dit Disney.

« Pour chaque protéine codée dans l’ADN humain, il existe 75 ou 80 types d’ARN codés, donc ce nouvel outil offre un grand espoir pour pratiquement toutes les maladies désormais jugées » indruggables « , y compris le cancer du sein triple négatif », déclare Disney.