En Europe, la pandémie déclenchée en 2020 par le coronavirus SARS-CoV-2 est désormais largement maîtrisée. Mais pourquoi ce virus est capable de se propager si efficacement reste incertain. Une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Simone Backes, le Dr Gerti Beliu et le Prof. Dr. Markus Sauer de l’Université Julius Maximilians de Würzburg (JMU) a maintenant montré dans une publication dans « Angewandte Chemie » que certaines hypothèses antérieures doivent être reconsidéré.
Par exemple, le virus ne se lie pas avec plusieurs protéines de surface simultanément à plusieurs récepteurs de la cellule à infecter. Cette hypothèse a déjà été une tentative d’expliquer comment les virus augmentent leur infectiosité. La liaison à un seul récepteur ne conduit pas non plus à l’amarrage ultérieur d’autres récepteurs au virus. Le groupe de recherche de Würzburg a maintenant fourni la preuve qu’un seul virus se lie à un seul récepteur, ouvrant la porte à une infection très efficace.
Sommaire
Sur quoi on ne pouvait que spéculer
Le SRAS-CoV-2 porte en moyenne 20 à 40 protéines de pointe à sa surface. Avec ceux-ci, il se lie aux récepteurs ACE2 dans la membrane de ses cellules cibles, par exemple dans le nez et la gorge des humains. Lorsque ces récepteurs sont bloqués par des anticorps, la cellule ne peut plus être infectée.
Cela suggère que la liaison du virus au récepteur ACE2 est l’étape décisive de l’infection. »
Dr Markus Sauer, professeur, Université Julius Maximilians de Würzburg
Rendre les récepteurs ACE2 et leur interaction avec les protéines de pointe virales visibles au microscope n’a pas été possible jusqu’à présent. Par conséquent, beaucoup a été laissé à la spéculation – par exemple si les virus se lient à plusieurs récepteurs avec plusieurs pointes pour faciliter l’entrée dans la cellule.
Il a également été considéré que les récepteurs sont présents dans la membrane par paires ou plutôt par groupes de trois, afin qu’ils puissent se lier plus efficacement aux protéines de pointe trimères. Ou qu’ils ne sont combinés dans de tels groupes qu’après s’être liés à une protéine de pointe. Les deux dépendent fortement de la densité des récepteurs ACE2 dans la membrane.
La microscopie à super résolution a montré clairement
Les chercheurs de Würzburg ont voulu élucider ce mystère : ils ont marqué les anticorps avec des colorants pour rendre les récepteurs visibles et dénombrables. Pour ce faire, ils ont utilisé diverses lignées cellulaires qui sont utilisées comme systèmes modèles pour l’infection par le SRAS-CoV, et la méthode de microscopie à super-résolution sensible à une seule molécule dSTORM, développée dans le groupe de recherche de Markus Sauer.
Il s’est avéré que les cellules Vero, par exemple, qui sont souvent utilisées comme modèle pour l’infection par le SRAS-CoV-2, n’ont qu’un à deux récepteurs ACE2 par micromètre carré de membrane cellulaire. C’est très peu: « Dans d’autres récepteurs membranaires, ce nombre est souvent compris entre 30 et 80 », a ajouté Sauer.
« La distance moyenne entre les récepteurs ACE2 voisins est d’environ 500 nanomètres. Elle est donc beaucoup plus grande qu’une particule virale, qui ne mesure que 100 nanomètres », explique Backes. L’idée qu’une particule virale avec plusieurs protéines de pointe puisse se lier simultanément à plusieurs récepteurs est donc très peu probable, ajoute-t-elle.
Les récepteurs ACE2 sont toujours uniques
La question ouverte suivante : Les récepteurs sont-ils également présents par paires ou groupes de trois dans la membrane ? « Non. Ils n’y apparaissent qu’individuellement. Et cela reste ainsi même lorsqu’une protéine de pointe virale s’y est liée », explique Beliu, chef de groupe au Rudolf Virchow Center. Pour une infection, il suffit qu’un seul pic se lie à un seul récepteur.
Avec ces résultats, l’équipe de JMU a pu réfuter de nombreuses hypothèses originales sur l’interaction des particules virales avec plusieurs récepteurs ACE2. Il a également montré que les cellules hôtes avec une expression ACE2 plus élevée sont plus faciles à infecter, comme prévu. Cependant, la composition lipidique de la membrane et d’autres facteurs influencent également l’efficacité de l’infection.
Quelle est la prochaine?
L’équipe de JMU veut rassembler autant de connaissances détaillées que possible sur le mécanisme d’entrée cellulaire des coronavirus afin de mieux comprendre le processus d’infection. Cela pourrait à terme contribuer à une meilleure prévention et au développement de meilleurs médicaments contre le COVID-19. Ensuite, les chercheurs de Würzburg veulent analyser le mécanisme d’entrée avec une microscopie à feuille de lumière à haute résolution.
