Un vaccin à dose unique à vecteur adénovirus protège les souris contre le SRAS-CoV-2

La pandémie COVID-19 a envoyé des scientifiques à la planche à dessin avec vengeance, pour construire un vaccin efficace et abordable qui peut être rapidement produit à grande échelle. Plus d'une centaine de vaccins sont en cours de développement, selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Maintenant une nouvelle étude publiée dans la revue Communications de la nature décrit un candidat vaccin basé sur un vecteur adénoviral qui protège contre l'infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).

Les chercheurs ont sélectionné l'adénovirus humain de type 5 sur lequel baser leur vaccin car ce vecteur défectueux pour la réplication avait déjà été utilisé dans leur vaccin Ebola, avec un excellent profil de sécurité et d'immunogénicité dans un essai de phase 1. L'étude actuelle visait à produire un vaccin qui pourrait offrir une vaccination muqueuse et une protection renforcée contre ce virus respiratoire.

Comparaison des voies de vaccination

L'étude compare ainsi l'efficacité de la vaccination par voie muqueuse vs intramusculaire, concernant l'induction d'anticorps, les réponses des lymphocytes T, et l'efficacité du vaccin vectorisé dans un modèle animal suite à une provocation par le SRAS-CoV-2, lorsque le vaccin est utilisé. soit par voie intranasale ou intramusculaire.

L'antigène a été construit en utilisant des recherches antérieures, basées sur la protéine de pointe pleine longueur de la souche Wuhan-Hu-1. Le gène de pointe a été optimisé afin qu'il induise une expression d'antigène élevée dans les cellules de mammifères. Les chercheurs ont décidé d'utiliser le virus AD5 à réplication défectueuse dépourvu de E1 / E3 exprimant la protéine Spike pleine longueur dirigée par un peptide signal comprenant l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA).

Ils ont utilisé des souris et des furets BALB / c de type sauvage pour tester l'efficacité protectrice du vaccin. La souris est un excellent modèle animal pour ce virus car elle supporte l'infection des voies respiratoires supérieures et inférieures. Les souris étaient des femelles âgées de 6 à 8 semaines au moment de l'étude. Ils ont été immunisés avec une dose de 5 × 10⁹ particules virales (VP) (dose élevée), 5 × 10⁸ VP (dose moyenne), ou 5 × 10⁷ VP (faible dose) d'Ad5-nCoV. Les contrôles ont reçu 5 × 10⁹ VP du vaccin témoin (vecteur Ad5). Toutes les doses ont été administrées par voie intramusculaire (IM) ou intranasale (IN)

Réponse immunitaire adaptative forte

L'étude montre que ce virus vecteur Ad5-nCoV induit une réponse immunitaire robuste, à la fois en termes de production d'anticorps et de réponses des lymphocytes T. Les deux groupes présentent des anticorps IgG, IgG1 et IgG2 anti-S spécifiques, des anticorps neutralisants et des IgA, ainsi qu'une forte réponse immunitaire cellulaire. Les taux d'IgG étaient les plus élevés au jour 28, lorsque l'immunisation IM a été administrée. L'immunisation IN a entraîné une élévation régulière des IgG entre les semaines 4 et 8.

Avec des doses d'IN plus élevées, les titres d'IgG étaient plus élevés par rapport au groupe intramusculaire à la semaine 6 et à la semaine 8. Cependant, à d'autres niveaux de dose, il n'y avait aucune différence avec la voie d'administration à l'un ou l'autre point.

Quelle que soit la voie d'inoculation, des anticorps IgG1 et IgG2a puissants et spécifiques ont été produits, mais plus avec la voie IM. Les anticorps neutralisants (NAb) ont atteint un pic aux semaines 6 et 8 avec les voies IN et IM, respectivement. Des doses élevées d'IN ont produit des NAb plus élevés qu'avec la voie IM entre la semaine 4 et la semaine 8, ce qui n'a pas été observé avec des doses faibles ou moyennes. Des résultats similaires ont été observés avec le pseudovirus.

Des anticorps IgG ciblant la protéine Spike du virus ont été trouvés dans les deux groupes à la semaine 2 et à la semaine 10, tandis qu'une IgA spécifique n'a été trouvée que dans le groupe IN. Des doses élevées par l'une ou l'autre des voies ont entraîné la détection de NAb dans le liquide de lavage trachéal et pulmonaire.

Avec des doses moyennes par l'une ou l'autre des voies, les cellules T CD8 dans la rate et les cellules T CD4 ont montré une production marquée de réponses IFNy, TNFa et IL-2. La réponse immunitaire cellulaire s'est avérée positivement corrélée avec la dose utilisée dans le groupe IM à la semaine 10, mais pas avec le groupe IN.

Protection contre le SRAS-CoV-2

Les chercheurs ont découvert que l'inoculation IN de 70% des souris vaccinées de chaque groupe avec le SARS-CoV-2 adapté à la souris à 10^3,6 les unités formant plaque (PFU) par souris à la semaine 10 après l'immunisation ont empêché l'infection de l'épithélium nasal ou pulmonaire chez toutes les souris vaccinées IN, comme le montrent les résultats d'autopsie à 3 et 5 jours après l'inoculation. Tous les animaux témoins étaient infectés, l'épithélium pulmonaire et nasal présentant une charge virale moyenne de 5,6 × 10⁵ PFU / g et 1,2 × 10⁴ PFU / g, respectivement.

Cependant, les souris vaccinées IM ont montré la présence du virus dans les cornets nasaux mais pas dans les poumons, la charge virale diminuant dans les groupes à dose faible et moyenne.

Les chercheurs affirment: «Une seule faible dose d'Ad5-nCoV peut complètement protéger les voies respiratoires supérieures et les poumons des souris contre l'infection.» Cependant, les voies respiratoires supérieures sont plus difficiles à protéger que les poumons, comme le montre la protection incomplète vu avec la voie de vaccination IM.

Protection contre le virus de type sauvage chez les furets

Le furet est très sensible à l'infection par le virus dans les voies respiratoires supérieures. Ainsi, les chercheurs ont testé s'il pouvait être protégé dans les voies respiratoires supérieures par la vaccination IN + orale dans un groupe et la vaccination IM dans l'autre groupe de furets.

Ils ont constaté que lorsqu'ils étaient soumis à une épreuve à la semaine 4 après l'immunisation, tous les furets vaccinés avaient des anticorps anti-S et des NAb, mais pas les témoins. Les deux groupes ont montré des réponses comparables. L'immunité cellulaire a été observée chez la plupart des furets en IM et la moitié des furets dans les groupes de vaccination muqueuse, respectivement.

Aucun virus n'a été trouvé dans le liquide de lavage nasal, par des tests PCR ou PFU, chez aucun des animaux vaccinés par la muqueuse, entre le jour 2 et le jour 8 de l'infection, tandis que tous les témoins ont montré une infection. Le groupe IM avait un virus dans les lavages du nez chez la moitié des animaux au jour 2, un sur trois au jour 4, mais aucun par la suite. La charge virale dans le groupe IM a également été nettement réduite aux jours 4, 6 et 8 par rapport aux témoins.

Implications

L'étude montre pour la première fois qu'une dose muqueuse de vaccin produit une protection complète des voies respiratoires supérieures et inférieures contre le SRAS-CoV-2. Une dose IM peut protéger les voies respiratoires inférieures chez les souris et réduire la charge virale chez les souris et les furets exposés à l'infection. Les titres peuvent être en corrélation avec la capacité de protection, comme le montrent les singes rhésus.

Les chercheurs appellent à des essais humains pour valider la protection apportée par la vaccination IM ou muqueuse chez les humains exposés à la dose naturelle (par rapport aux très fortes doses de virus utilisées dans cet essai pour contester les animaux vaccinés). L'importance de l'immunité muqueuse, médiée par des anticorps anti-S ou des cellules T résidant dans les tissus induites par le vaccin, est la défense de première ligne qu'elle fournit à l'organisme contre un agent pathogène, en dehors des réactions immunitaires systémiques. Ainsi, disent-ils, « Le vaccin muqueux offre un avantage important qui protège contre la réplication du virus dans les voies respiratoires supérieures, interrompant la transmission de personne à personne.« 

Des recherches antérieures ont montré que le vaccin antigrippal vivant atténué en vaporisateur nasal était sans danger pour les enfants et les adolescents asthmatiques, bien que les virus respiratoires soient bien connus pour provoquer des exacerbations de l'asthme. Cela montre la nécessité de surveiller le profil de sécurité de ce vaccin administré par voie muqueuse dans les futurs essais, ainsi que de tester différentes voies de vaccination pour contrôler la pandémie actuelle.