Une analyse à grande échelle du syndrome d'Alport révèle l'efficacité des traitements existants

Une analyse à grande échelle des caractéristiques cliniques du syndrome d'Alport chez les patients japonais a révélé que l'efficacité du traitement existant avec des inhibiteurs de l'ECA et / ou des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine (inhibiteurs du RAS) varie en fonction du type de mutation dans le gène causal du syndrome (COL4A5).

Les inhibiteurs de RAS sont largement administrés aux patients atteints de maladies rénales chroniques car ils sont connus pour préserver les fonctions rénales, et ils sont également efficaces contre le syndrome d'Alport.

En plus d'apporter la preuve de l'efficacité du traitement par inhibiteur du RAS chez les patients japonais atteints du syndrome d'Alport, les chercheurs ont révélé pour la première fois au monde que le degré d'efficacité dépendait du génotype.

Le groupe de recherche comprenait le professeur adjoint YAMAMURA Tomohiko, le professeur IIJIMA Kazumoto et le professeur NOZU Kandai et al. du Département de pédiatrie, École supérieure de médecine de l'Université de Kobe.

Ces résultats ont été publiés en ligne dans la revue 'Kidney International' le 23 juillet 2020.

Points principaux

• Le syndrome d'Alport est un trouble héréditaire caractérisé par une néphrite, une perte auditive et des anomalies oculaires (comme le lenticonus antérieur ou la cataracte).
• Le syndrome d'Alport lié à l'X est la forme la plus courante et les hommes en particulier présentent des symptômes sévères. Ceux qui ont une mutation grave (comme une mutation absurde dans le gène occasionnel du syndrome d'Alport COL4A5 sont connus pour développer une maladie rénale terminale (ESKD) au début de la vingtaine.
• Un traitement prometteur consiste à utiliser des inhibiteurs de l'ECA et / ou des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine (inhibiteurs du RAS) pour préserver les fonctions rénales. Jusqu'à présent, des études menées en dehors du Japon ont montré que ces traitements sont efficaces pour abaisser les taux de protéines urinaires et supprimer la progression de la détérioration de la fonction rénale.
• Cette équipe de recherche a mené une enquête à grande échelle sur des patients masculins japonais atteints du syndrome d'Alport. Ils ont comparé les résultats médians d'un groupe de patients à qui on a prescrit des inhibiteurs du SRA avec un groupe de patients qui n'ont pas pris le médicament. Ils ont constaté que l'âge auquel les patients prenant des inhibiteurs du RAS progressaient vers l'ESKD était retardé de plus de 20 ans, ce qui démontre l'efficacité de ce traitement.
• L'équipe a également comparé l'efficacité du traitement pour les personnes présentant des mutations mineures (telles que les mutations faux-sens et celles présentant des mutations graves dans le gène occasionnel. Bien que les inhibiteurs du RAS aient été efficaces dans le traitement des personnes présentant des mutations sévères, ils étaient comparativement plus efficaces chez ceux présentant des mutations mineures.
• Pour la première fois dans le monde, cette recherche a démontré que l'efficacité des inhibiteurs du RAS diffère selon le génotype du syndrome d'Alport.

Fond de recherche

Le syndrome d'Alport (SA) est la deuxième maladie rénale héréditaire la plus fréquente après la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD). Il y a un cas de syndrome d'Alport sur 5 000 à 10 000 personnes.

Elle se caractérise par une perte auditive, des anomalies oculaires et une maladie rénale, évoluant souvent vers une maladie rénale terminale (ESKD). Le syndrome d'Alport est divisé en trois groupes selon la façon dont il est hérité; SA liée à l'X, SA autosomique récessive et SA autosomique dominante, environ 80% des cas étant le syndrome d'Alport lié à l'X (XLAS).

XLAS se développe en raison de mutations pathologiques dans le COL4A5 gène qui code pour la chaîne α5 du collagène de type IV. En particulier, les patients de sexe masculin atteints de XLAS sont susceptibles d'avoir des symptômes sévères et environ 90% d'entre eux souffrent d'ESKD à l'âge de 40 ans. Cela les oblige à suivre des thérapies de remplacement rénal telles que la dialyse et les greffes de rein. Cependant, il n'existe toujours pas de traitement spécialisé pour le syndrome d'Alport lui-même.

Les hommes atteints de types sévères de syndrome d'Alport (tels que ceux causés par des mutations insensées COL4A5 gène) développent des ESKD plus de dix ans plus tôt que ceux avec des formes plus bénignes (telles que celles causées par des mutations faux-sens).

Un traitement possible du syndrome d'Alport consiste à utiliser des inhibiteurs de l'ECA et / ou des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine (inhibiteurs du RAS) pour préserver les fonctions rénales. Jusqu'à présent, des études menées en dehors du Japon ont montré que ces traitements sont efficaces pour abaisser les taux de protéines urinaires et supprimer la progression de la détérioration de la fonction rénale.

Résultats de recherche

Jusqu'à présent, cette équipe de recherche a mis en place un système de diagnostic génétique complet pour le syndrome d'Alport, qui leur a permis de réaliser des diagnostics génétiques de patients japonais. Cette fois, les chercheurs ont mené une enquête rétrospective sur les caractéristiques cliniques de la maladie chez 430 patients masculins atteints de XLAS. À partir de ces résultats et en s'appuyant sur les conclusions d'autres recherches, ils ont révélé ce qui suit:

1. Il a été possible d'analyser les données cliniques de 422 de ces patients, et les résultats ont montré que l'âge médian de progression vers l'ESKD était de 35 ans.

2. Il y avait une très forte corrélation entre le génotype et l'âge médian de progression vers l'ESKD. L'âge médian était de 18 ans pour ceux avec des mutations non-sens, alors qu'il était de 40 ans pour ceux avec des mutations faux-sens. C'est une différence de 22 ans.

3. Les données ont également révélé un lien entre le symptôme de la perte auditive et l'âge médian auquel l'ESKD s'est développé. L'âge médian chez les patients avec perte auditive était de 28 ans, chez ceux sans perte auditive, il était de 55 ans. Cela montrait que les symptômes rénaux étaient plus sévères dans les cas de perte auditive.

4. Les données cliniques de 207 patients indiquant si des inhibiteurs du SRA leur avaient été prescrits ou non ont également été analysées. Les résultats ont révélé que ceux qui n'ont pas reçu de traitement par inhibiteur du RAS ont développé une ESKD à l'âge médian de 28 ans, tandis que plus de la moitié de ceux qui ont reçu des inhibiteurs du RAS n'ont pas développé d'ESKD avant l'âge de 50 ans. En d'autres termes, il a été montré que cela médicament pourrait retarder l'apparition de l'ESKD de plus de 20 ans.

5. Par la suite, les chercheurs ont évalué l'efficacité des inhibiteurs du RAS selon que le patient avait une mutation sévère ou une mutation mineure. Chez les patients présentant des mutations mineures, ceux qui n'ont pas reçu d'inhibiteurs du RAS ont développé une ESKD à un âge médian de 33 ans, tandis que plus de la moitié de ceux qui ont reçu un traitement avec le médicament n'ont pas développé d'ESKD avant un âge médian de 50 ans.

En revanche, chez les patients présentant des mutations sévères, le groupe à qui on n'a pas prescrit d'inhibiteurs du RAS a progressé vers l'ESKD d'un âge médian de 16 ans, tandis que ceux recevant un traitement par inhibiteur du RAS ont développé une ESKD à un âge médian de 28 ans.

Par conséquent, le médicament s'est avéré efficace dans le traitement du syndrome d'Alport causé par des mutations graves, car il a retardé l'apparition de l'ESKD chez les patients d'une médiane de 12 ans. Cependant, le traitement s'est avéré moins efficace que chez les patients présentant des mutations mineures.

Conclusion

Les inhibiteurs du RAS étaient efficaces, même pour les patients présentant des mutations sévères, mais l'âge médian de progression vers une insuffisance rénale terminale était de 28 ans chez les patients atteints de formes sévères du syndrome. L'équipe actuelle développe actuellement une méthode de traitement (thérapie par saut d'exon) pour les patients. avec des mutations sévères, et les résultats ci-dessus sont susceptibles d'augmenter la demande pour le développement de ce traitement.