Lorsque la pandémie de COVID-19 a frappé au début de 2020, les médecins et les chercheurs se sont précipités pour trouver des traitements efficaces. Il y avait peu de temps à perdre.
«Fabriquer de nouveaux médicaments prend une éternité», déclare Caroline Uhler, biologiste informatique au Département de génie électrique et informatique du MIT et à l’Institut des données, des systèmes et de la société, et membre associée du Broad Institute du MIT et de Harvard. « Vraiment, la seule option appropriée est de réutiliser les médicaments existants. »
L’équipe d’Uhler a maintenant développé une approche basée sur l’apprentissage automatique pour identifier les médicaments déjà sur le marché qui pourraient potentiellement être réutilisés pour lutter contre le COVID-19, en particulier chez les personnes âgées. Le système tient compte des changements dans l’expression des gènes dans les cellules pulmonaires causés à la fois par la maladie et le vieillissement.
Cette combinaison pourrait permettre aux experts médicaux de rechercher plus rapidement des médicaments pour des tests cliniques chez les patients âgés, qui ont tendance à présenter des symptômes plus graves. Les chercheurs ont identifié la protéine RIPK1 comme une cible prometteuse pour les médicaments COVID-19, et ils ont identifié trois médicaments approuvés qui agissent sur l’expression de RIPK1.
La recherche apparaît aujourd’hui dans la revue Communications de la nature. Les co-auteurs incluent le MIT Ph.D. étudiants Anastasiya Belyaeva, Adityanarayanan Radhakrishnan, Chandler Squires et Karren Dai Yang, ainsi que Ph.D. étudiant Louis Cammarata de l’Université de Harvard et collaborateur de longue date GV Shivashankar de l’ETH Zurich en Suisse.
Au début de la pandémie, il est devenu clair que le COVID-19 faisait plus de mal aux patients plus âgés qu’aux plus jeunes, en moyenne. L’équipe d’Uhler s’est demandé pourquoi. «L’hypothèse la plus répandue est le vieillissement du système immunitaire», dit-elle. Mais Uhler et Shivashankar ont suggéré un facteur supplémentaire: « L’un des principaux changements dans le poumon qui survient avec le vieillissement est qu’il devient plus rigide. »
Le tissu pulmonaire qui se raidit présente des modèles d’expression génique différents de ceux des personnes plus jeunes, même en réponse au même signal.
Des travaux antérieurs du laboratoire de Shivashankar ont montré que si vous stimulez des cellules sur un substrat plus rigide avec une cytokine, similaire à ce que fait le virus, elles activent en fait différents gènes. Donc, cela a motivé cette hypothèse. Nous devons examiner le vieillissement avec le SRAS-CoV-2 – quels sont les gènes à l’intersection de ces deux voies? «
Caroline Uhler, biologiste computationnelle, Département de génie électrique et d’informatique et de l’Institut des données, des systèmes et de la société, et membre associée du Broad Institute of MIT, Massachusetts Institute of Technology
Pour sélectionner des médicaments approuvés susceptibles d’agir sur ces voies, l’équipe s’est tournée vers le big data et l’intelligence artificielle.
Les chercheurs se sont concentrés sur les candidats les plus prometteurs pour la réutilisation des médicaments en trois grandes étapes. Premièrement, ils ont généré une longue liste de médicaments possibles à l’aide d’une technique d’apprentissage automatique appelée auto-encodeur. Ensuite, ils ont cartographié le réseau de gènes et de protéines impliqués à la fois dans le vieillissement et dans l’infection par le SRAS-CoV-2.
Enfin, ils ont utilisé des algorithmes statistiques pour comprendre la causalité dans ce réseau, ce qui leur a permis d’identifier les gènes «en amont» qui ont provoqué des effets en cascade dans tout le réseau. En principe, les médicaments ciblant ces gènes et protéines en amont devraient être des candidats prometteurs pour les essais cliniques.
Pour générer une liste initiale de médicaments potentiels, l’autoencodeur de l’équipe s’est appuyé sur deux ensembles de données clés de modèles d’expression génique. Un ensemble de données a montré comment l’expression dans divers types de cellules a répondu à une gamme de médicaments déjà sur le marché, et l’autre a montré comment l’expression a répondu à l’infection par le SRAS-CoV-2.
L’auto-encodeur a parcouru les ensembles de données pour mettre en évidence les médicaments dont les effets sur l’expression génique semblaient neutraliser les effets du SRAS-CoV-2. «Cette application des auto-encodeurs était difficile et nécessitait des connaissances fondamentales sur le fonctionnement de ces réseaux de neurones, que nous avons développées dans un article récemment publié dans PNAS», note Radhakrishnan.
Ensuite, les chercheurs ont réduit la liste des médicaments potentiels en se concentrant sur des voies génétiques clés. Ils ont cartographié les interactions des protéines impliquées dans les voies de vieillissement et d’infection par le Sars-CoV-2.
Ensuite, ils ont identifié des zones de chevauchement entre les deux cartes. Cet effort a identifié le réseau d’expression génique précis qu’un médicament devrait cibler pour lutter contre le COVID-19 chez les patients âgés.
«À ce stade, nous avions un réseau non dirigé», explique Belyaeva, ce qui signifie que les chercheurs n’avaient pas encore identifié quels gènes et protéines étaient «en amont» (c’est-à-dire qu’ils ont des effets en cascade sur l’expression d’autres gènes) et lesquels étaient «en aval» ( c’est-à-dire que leur expression est modifiée par les changements antérieurs du réseau). Un candidat médicament idéal ciblerait les gènes en amont du réseau pour minimiser les impacts de l’infection.
«Nous voulons identifier un médicament qui a un effet sur tous ces gènes différentiellement exprimés en aval», explique Belyaeva. L’équipe a donc utilisé des algorithmes qui infèrent la causalité dans les systèmes en interaction pour transformer leur réseau non dirigé en un réseau causal.
Le réseau causal final a identifié RIPK1 comme un gène / protéine cible pour des médicaments potentiels contre le COVID-19 car il a de nombreux effets en aval. Les chercheurs ont identifié une liste des médicaments approuvés qui agissent sur RIPK1 et pourraient avoir le potentiel de traiter le COVID-19.
Auparavant, ces médicaments ont été approuvés pour une utilisation dans le cancer. D’autres médicaments également identifiés, notamment la ribavirine et le quinapril, font déjà l’objet d’essais cliniques pour le COVID-19.
Uhler prévoit de partager les conclusions de l’équipe avec les sociétés pharmaceutiques. Elle souligne qu’avant que l’un des médicaments qu’ils ont identifiés puisse être approuvé pour une utilisation réutilisée chez les patients âgés COVID-19, des tests cliniques sont nécessaires pour déterminer l’efficacité. Bien que cette étude particulière se soit concentrée sur COVID-19, les chercheurs affirment que leur cadre est extensible.
« Je suis vraiment ravi que cette plateforme puisse être appliquée plus généralement à d’autres infections ou maladies », déclare Belyaeva. Radhakrishnan insiste sur l’importance de recueillir des informations sur la manière dont diverses maladies affectent l’expression des gènes. «Plus nous avons de données dans cet espace, mieux cela pourrait fonctionner», dit-il.
La source:
Massachusetts Institute of Technology
