Depuis l’apparition du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) en décembre 2019, de nombreux efforts mondiaux ont été déployés pour développer des médicaments thérapeutiques afin de réduire la gravité des symptômes associés à la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Dans une étude récente à l’étude dans la revue Soin critique et actuellement posté sur Place de la Recherche* serveur de préimpression, les chercheurs identifient une méthodologie et un flux de travail pour réutiliser les médicaments contre le gène cible de la kinase dépendante de la cycline 6 (CDK6) du SRAS-CoV-2.
Étude: Des neutrophiles et des triglycérides élevés entraînent une maladie grave dans 2 COVID-19 et révèlent que les inhibiteurs de CDK6 sont un traitement potentiel. Crédit d’image : StudioMolekuul / Shutterstock.com
Sommaire
Contexte
Malgré les efforts déployés par les chercheurs du monde entier pour faire progresser les options de traitement du COVID-19, seules quelques-unes de ces modalités de traitement ont atteint les essais cliniques. Ainsi, de nombreux chercheurs se sont tournés vers la réutilisation de médicaments existants pour accélérer le processus de découverte de médicaments et rendre ces agents plus facilement accessibles au public avec des coûts et du temps réduits.
La maladie grave dans COVID-19 représente une infiltration pulmonaire élevée avec des cellules immunitaires, des macrophages et des neutrophiles, entraînant des troubles respiratoires et d’autres pathologies. Ainsi, comprendre les cibles moléculaires et la génétique de l’hôte, ainsi que leur mécanisme dans les réactions immunitaires incontrôlées à l’infection par le SRAS-CoV-2, peut aider à sélectionner les médicaments appropriés pour traiter le COVID-19.
À propos de l’étude
L’étude actuelle comprenait des données sur les patients positifs au COVID-19 obtenues du projet United Kingdom Biobank. Le phénotype de maladie infectieuse a été développé pour les infections respiratoires, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), la grippe et la pneumonie avec hospitalisation ou décès, qui comprenait un total de 42 065 patients.
Le flux de travail a été conçu pour identifier les traits qui conduisent à une maladie grave chez les patients. Les données de la UK Biobank ont été divisées en une cohorte avec des patients gravement malades et une deuxième cohorte avec des symptômes légers ou inexistants, ce qui représentait un total de 1 505 cas et témoins.
Les patients hospitalisés/ventilés ou décédés du COVID-19 ont été considérés comme gravement malades, tandis que ceux qui étaient malades mais ont survécu après l’infection ont été définis comme témoins. L’âge et le sexe ont également été pris en considération lors du dépistage.
Le cycle de vie du SRAS-CoV-2 et la pathogenèse correspondante du COVID-19 présentent deux phases : une réponse virale et une phase de réponse de l’hôte. Dans la phase de réponse virale, le virus pénètre dans la cellule hôte et la réplication virale commence. Environ cinq jours après l’infection et la réplication réussie, des symptômes initiaux légers et modérés tels que fièvre, toux, fatigue, anorexie, myalgie et diarrhée sont observés en conjonction avec une diminution du nombre de cellules lymphocytaires (lymphopénie). La phase suivante de réponse de l’hôte détermine la gravité de la maladie : chez certains patients, une réaction excessive incontrôlée du système immunitaire – appelée immunopathologie induite par le virus – nécessite une hospitalisation et une assistance respiratoire en raison d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Ainsi, les cas graves de COVID-19 proviennent d’une réaction immunitaire excessive plutôt que de l’infection virale elle-même. Actuellement, sept mécanismes médicamenteux sont décrits : ! Immunité passive; » Inhibiteurs d’entrée ; # Inhibiteurs de la protéase ; $ Inhibiteurs de la polymérase ; % Inhibiteurs de la JAK ; & Inhibiteurs de la NETosis ; ‘ Immunosuppresseurs.
Résultats de l’étude
La différence entre la maladie infectieuse et les cohortes saines a été déterminée en identifiant 64 traits prédictifs candidats à partir des données d’échantillons biologiques de la UK Biobank. Les traits examinés comprenaient 33 cellules sanguines, 89 types, 30 biochimies sanguines et un indice de masse corporelle (IMC), qui ont tous été déterminés plusieurs années avant l’infection.
Les traits ont été identifiés en effectuant des tests t et un test U de Mann-Whitney, qui ont montré des différences dans 53 traits. Les chercheurs ont également effectué une modélisation de régression pour déterminer l’effet de ces 53 traits sur les patients COVID-19 gravement malades. Pris ensemble, 21 traits se sont avérés affecter de manière significative la gravité de la maladie.
L’effet du traitement sur les maladies graves a été déterminé en effectuant une analyse du score de propension, dans laquelle 11 traits se sont avérés affecter de manière significative la gravité du COVID-19, indépendamment d’autres traits indépendants.
L’analyse de la goutte 1 a montré que sur sept traits indépendants, notamment l’IMC, le nombre de cellules neutrophiles, la cystatine C, le glucose, l’hémoglobine glyquée, les triglycérides et cinq traits liés aux réticulocytes, au nombre de cellules neutrophiles et aux triglycérides, contribuaient de manière significative à la maladie.
Les neutrophiles et les triglycérides identifiés dans l’analyse Drop 1 ont été étudiés pour leur génétique à l’aide d’une analyse d’association à l’échelle du génome (GWA). Cette analyse a été utilisée pour déterminer la pathogenèse des maladies afin de trouver les cibles médicamenteuses.
Les triglycérides régulent les niveaux de cellules neutrophiles, qui répondent au gène CDK6 qui code pour CDK6. Ainsi, l’inhibition de CDK6 peut réduire le nombre de neutrophiles, diminuant davantage l’hyper-réaction immunitaire.
conclusion
Dans l’étude actuelle, les chercheurs visaient à déterminer la relation entre le nombre élevé de cellules neutrophiles et les triglycérides qui peuvent contribuer au COVID-19 critique. À cette fin, les chercheurs ont conçu un flux de travail qui a déterminé la relation causale entre les triglycérides et le nombre de neutrophiles comme prédisposition à l’hyperréaction immunitaire dans le COVID-19.
Les découvertes actuelles indiquent que CDK6 est une cible potentielle contre les neutrophiles et que les inhibiteurs de CDK4/6 peuvent avoir un potentiel dans la pathogenèse immunitaire induite par le SRAS-CoV-2. Cependant, pour vérifier cette possibilité, d’autres études cliniques sont justifiées.
*Avis important
Place de la recherche publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
