Une étude de l’ADN de plus de 55 000 personnes dans le monde a mis en lumière la façon dont nous maintenons une glycémie saine après avoir mangé, avec des implications pour notre compréhension de la façon dont le processus se déroule mal dans le diabète de type 2.
Les conclusions, publiées aujourd’hui dans Génétique naturellepourrait aider à éclairer les futurs traitements du diabète de type 2, qui touche environ 4 millions de personnes au Royaume-Uni et plus de 460 millions de personnes dans le monde.
Plusieurs facteurs contribuent à un risque accru de diabète de type 2, tels que l’âge avancé, le surpoids ou l’obésité, l’inactivité physique et la prédisposition génétique. S’il n’est pas traité, le diabète de type 2 peut entraîner des complications, notamment des problèmes aux yeux et aux pieds, des lésions nerveuses et un risque accru de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral.
Un acteur clé dans le développement de la maladie est l’insuline, une hormone qui régule le taux de sucre dans le sang – glucose -. Les personnes atteintes de diabète de type 2 sont incapables de réguler correctement leur glycémie, soit parce qu’elles ne sécrètent pas assez d’insuline lorsque la glycémie augmente, par exemple après un repas, soit parce que leurs cellules sont moins sensibles à l’insuline, un phénomène connu sous le nom de ‘résistance à l’insuline’.
La plupart des études à ce jour sur la résistance à l’insuline se sont concentrées sur l’état de jeûne – c’est-à-dire plusieurs heures après un repas – lorsque l’insuline agit en grande partie sur le foie. Mais nous passons la plupart de notre temps à l’état nourri, lorsque l’insuline agit sur nos tissus musculaires et adipeux.
On pense que les mécanismes moléculaires sous-jacents à la résistance à l’insuline après un soi-disant «défi au glucose» – une boisson sucrée ou un repas, par exemple – jouent un rôle clé dans le développement du diabète de type 2. Pourtant, ces mécanismes sont mal connus.
Nous savons qu’il existe des personnes atteintes de troubles génétiques rares spécifiques chez qui l’insuline fonctionne tout à fait normalement à jeun, où elle agit principalement sur le foie, mais très mal après un repas, lorsqu’elle agit principalement sur les muscles et les graisses. Ce qui n’est pas clair, c’est si ce type de problème survient plus fréquemment dans la population au sens large et s’il est pertinent pour le risque de contracter le diabète de type 2. »
Professeur Sir Stephen O’Rahilly, codirecteur du Wellcome-MRC Institute of Metabolic Science à l’Université de Cambridge
Pour examiner ces mécanismes, une équipe internationale de scientifiques a utilisé les données génétiques de 28 études, englobant plus de 55 000 participants (dont aucun n’avait de diabète de type 2), pour rechercher des variantes génétiques clés qui influençaient les niveaux d’insuline mesurés deux heures après une boisson sucrée.
L’équipe a identifié 10 nouveaux locus – régions du génome – associés à la résistance à l’insuline après la boisson sucrée. Huit de ces régions étaient également partagées avec un risque plus élevé de diabète de type 2, soulignant leur importance.
L’un de ces locus nouvellement identifiés était situé dans le gène qui code pour GLUT4, la protéine essentielle responsable de l’absorption du glucose du sang dans les cellules après avoir mangé. Ce locus était associé à une quantité réduite de GLUT4 dans le tissu musculaire.
Pour rechercher des gènes supplémentaires susceptibles de jouer un rôle dans la régulation du glucose, les chercheurs se sont tournés vers des lignées cellulaires prélevées sur des souris pour étudier des gènes spécifiques dans et autour de ces loci. Cela a conduit à la découverte de 14 gènes qui ont joué un rôle important dans le trafic de GLUT 4 et l’absorption du glucose – dont neuf n’avaient jamais été liés à la régulation de l’insuline.
D’autres expériences ont montré que ces gènes influençaient la quantité de GLUT4 trouvée à la surface des cellules, probablement en modifiant la capacité de la protéine à se déplacer de l’intérieur de la cellule vers sa surface. Moins il y a de GLUT4 qui se rend à la surface de la cellule, plus la capacité de la cellule à éliminer le glucose du sang est faible.
Le Dr Alice Williamson, qui a effectué les travaux alors qu’elle était doctorante au Wellcome-MRC Institute of Metabolic Science, a déclaré : « Ce qui est passionnant à ce sujet, c’est que cela montre comment nous pouvons passer d’études génétiques à grande échelle à la compréhension des mécanismes fondamentaux de la façon dont notre corps fonctionnent – et en particulier comment, lorsque ces mécanismes tournent mal, ils peuvent conduire à des maladies courantes telles que le diabète de type 2. »
Étant donné que les problèmes de régulation de la glycémie après un repas peuvent être un signe précoce d’un risque accru de diabète de type 2, les chercheurs espèrent que la découverte des mécanismes impliqués pourrait conduire à de nouveaux traitements à l’avenir.
La professeure Claudia Langenberg, directrice du Precision Healthcare University Research Institute (PHURI) de l’Université Queen Mary de Londres et professeure de médecine computationnelle à l’Institut de santé de Berlin, en Allemagne, a déclaré : « Nos découvertes ouvrent une nouvelle voie potentielle pour le développement de traitements pour arrêter le développement du diabète de type 2. Il montre également comment les études génétiques des tests de provocation dynamiques peuvent fournir des informations importantes qui autrement resteraient cachées.
La recherche a été soutenue par Wellcome, le Medical Research Council et le National Institute for Health and Care Research.
