Le contrôle complexe du métabolisme cellulaire repose sur l’interaction coordonnée et harmonieuse entre le noyau et les mitochondries. D’une part, les mitochondries sont la plaque tournante de la production de métabolites essentiels qui, en plus d’être nécessaires pour répondre aux besoins énergétiques de la cellule, servent également d’éléments de base pour la construction de paysages génétiques et épigénétiques dans le noyau. D’autre part, la majorité des enzymes métaboliques mitochondriales sont codées par le génome nucléaire, ce qui rend le fonctionnement de ces deux organites hautement interdépendants l’un de l’autre. La communication inter-organellaire est facilitée par des molécules qui font la navette entre ces deux compartiments. L’histone acétyltransférase MOF, une enzyme et un régulateur épigénétique classique, est une véritable vagabonde entre ces deux mondes.
Une équipe de chercheurs de l’Institut Max Planck d’immunobiologie et d’épigénétique, en collaboration avec des scientifiques des universités de Fribourg et de Bonn, révèle désormais l’impact critique du MOF sur la physiologie et la fonction cellulaires dans des compartiments extérieurs au noyau. L’étude, publiée dans la revue Métabolisme naturel, révèle le rôle essentiel du MOF dans le maintien de l’intégrité mitochondriale grâce à un processus appelé acétylation des protéines. Les résultats mettent en lumière la machinerie spécifique responsable de la régulation de l’acétylation des protéines mitochondriales et approfondissent la compréhension de la manière dont les cellules ajustent leur production métabolique.
MOF comme pont moléculaire entre l’épigénétique et le métabolisme
MOF est une protéine hautement conservée. On le retrouve chez la drosophile, chez la souris et chez l’homme. Avec d’autres molécules, il forme un complexe qui acétyle les protéines histones et favorise ainsi l’activation transcriptionnelle. Dans le noyau, notre ADN s’enroule autour de ces histones et forme la chromatine. L’activité du MOF attache des groupes acétyle aux histones, ce qui relâche le compactage de la chromatine dans le noyau et rend les gènes lisibles. »
Asifa Akhtar
Akhtar est directeur du MPI d’immunobiologie et d’épigénétique de Fribourg et membre du pôle d’excellence CIBSS – Centre d’études intégratives sur la signalisation biologique de l’Université de Fribourg.
Dans des études précédentes, le laboratoire d’Asifa Akhtar était capable de détecter le MOF et plusieurs de ses partenaires protéiques dans les mitochondries. Cependant, l’impact précis de l’activité enzymatique du MOF sur la fonction mitochondriale et le métabolisme cellulaire restait inconnu. « L’observation selon laquelle MOF était localisé à l’extérieur du noyau a stimulé notre intérêt pour l’exploration des effets de cette acétyltransférase sur les protéines mitochondriales et pour l’étude de l’acétylation des protéines en tant que phénomène plus large dans les mitochondries », explique Sukanya Guhathakurta, premier auteur de l’étude.
Acétylation des protéines au-delà des protéines histones
Aujourd’hui, une collaboration entre l’équipe d’Asifa Akhtar et les groupes de Thomas Becker (Uni Bonn) et Nikolaus Pfanner (Uni Freiburg et CIBSS) a découvert le rôle central du MOF dans la régulation de la physiologie et du fonctionnement des mitochondries. « Dans nos études chez la souris, nous avons identifié un ensemble unique de protéines mitochondriales qui subissent un changement dans leur statut d’acétylation lors de la perte du MOF et de ses membres complexes associés, conduisant à une cascade de défauts mitochondriaux, notamment une fragmentation et une densité réduite des crêtes, ainsi qu’une altération du pouvoir oxydatif. phosphorylation », explique Guhathakurta. Les mitochondries sont les « centrales électriques » de la cellule. Leur fonction est essentielle à la production d’énergie cellulaire et à de nombreux processus physiologiques. La dérégulation de la physiologie et de la fonction mitochondriales a été impliquée dans plusieurs maladies telles que le cancer, l’insuffisance cardiaque et les troubles neurodégénératifs.
On sait très peu de choses sur la manière dont l’acétylation des protéines mitochondriales modifie leurs propriétés biochimiques et leurs conséquences fonctionnelles. L’équipe de Fribourg montre que COX17 est une cible importante de l’acétylation médiée par MOF. La COX17 aide à mettre en place une partie cruciale du processus de production d’énergie dans les mitochondries, appelée complexe IV. Ce complexe est vital pour produire de l’énergie par phosphorylation oxydative dans les cellules. « Nous montrons que l’acétylation de la COX17 stimule sa fonction, soulignant l’importance de l’acétylation des protéines dans la régulation de la phosphorylation oxydative, alors que la perte de son acétylation l’altère, démontrant un gain de fonction sans précédent via l’acétylation d’une protéine mitochondriale. Cela représente un bond en avant significatif dans notre compréhension de la manière dont les régulateurs épigénétiques tels que MOF affectent le métabolisme cellulaire », explique Asifa Akhtar.
Les patients présentant des mutations dans MOF présentent des anomalies mitochondriales
Les implications de cette découverte sont considérables, suggérant que l’équilibre de l’acétylation des protéines dans les mitochondries pourrait être un facteur critique dans la protection des cellules contre une catastrophe métabolique. Cette nouvelle idée remet en question la pensée conventionnelle sur le rôle des facteurs épigénétiques et leur impact sur la fonction cellulaire. Cependant, la recherche approfondit non seulement notre compréhension de la biologie mitochondriale. Il met également en lumière les voies moléculaires à l’origine des pathologies liées aux troubles du développement, ce qui pourrait ouvrir la voie à d’éventuelles interventions thérapeutiques à l’avenir. L’équipe a étendu ses découvertes chez la souris aux patients humains présentant des mutations dans la séquence codante du gène MOF. Les patients souffrent d’un retard global de développement, d’une déficience intellectuelle, d’épilepsie et d’autres anomalies du développement. « Nous étions très heureux de voir que nous étions capables d’inverser partiellement les défauts respiratoires des fibroblastes dérivés de patients avec le COX17 mimétique de l’acétylation ou le pool mitochondrial de MOF », explique Sukanya Guhathakurta à propos des expériences de culture cellulaire qu’ils ont réalisées avec les patients. matériel.
Les chercheurs fribourgeois sont convaincus que ces résultats pourraient intéresser les chercheurs en médecine. On sait que le dysfonctionnement mitochondrial contribue à une classe de maladies, et cette étude révèle un lien potentiellement important entre le dysfonctionnement mitochondrial et les troubles du développement.
