Que se passe-t-il lorsque le virus de la rougeole entre en contact avec une cellule humaine ? La machinerie virale se déploie de manière optimale pour révéler des éléments clés qui lui permettent de se fondre dans la membrane de la cellule hôte.
Une fois le processus de fusion terminé, la cellule hôte est détruite. Elle appartient désormais au virus.
Les scientifiques du Centre d’innovation vaccinale de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) travaillent au développement de nouveaux vaccins et traitements contre la rougeole qui arrêtent ce processus de fusion. Les chercheurs ont récemment exploité une technique d'imagerie appelée microscopie cryoélectronique pour montrer – avec des détails sans précédent – comment un anticorps puissant peut neutraliser le virus avant qu'il ne termine le processus de fusion.
« Ce qui est passionnant dans cette étude, c'est que nous avons capturé des instantanés du processus de fusion en action », explique Erica Ollmann Saphire, Ph.D., professeure et présidente-directrice générale de LJI, qui a codirigé l'étude. Science étude avec Matteo Porotto, Ph.D., professeur de pathogenèse moléculaire virale (en pédiatrie) à l'Université de Columbia. « La série d'images est comme un livre à feuilles mobiles dans lequel nous voyons des instantanés du développement de la protéine de fusion, mais nous voyons ensuite l'anticorps la verrouiller avant de pouvoir terminer la dernière étape du processus de fusion. Nous pensons que d'autres anticorps contre d'autres les virus feront la même chose mais n’auront jamais été imaginés de cette manière auparavant. »
En effet, ces travaux pourraient s’avérer importants au-delà de la rougeole. Le virus de la rougeole n’est qu’un membre de la grande famille des paramyxovirus, qui comprend également le virus mortel Nipah. Le virus Nipah est connu pour être moins contagieux mais provoque un taux de mortalité beaucoup plus élevé que la rougeole.
Ce que nous apprenons sur le processus de fusion peut être médicalement pertinent pour les virus Nipah, parainfluenza et Hendra. Ce sont tous des virus à potentiel pandémique. »
Dawid Zyla, premier auteur de l'étude et chercheur postdoctoral, La Jolla Institute for Immunology
Le besoin urgent de traitements contre la rougeole
La rougeole est une maladie aéroportée très contagieuse qui frappe le plus durement les enfants. Malgré les efforts considérables déployés en matière de vaccination, le virus reste une menace majeure pour la santé. Selon l’Organisation mondiale de la santé et les Centers for Disease Control des États-Unis, la rougeole a causé environ 136 000 décès dans le monde en 2022, avec des épidémies récentes dans plus d’une douzaine d’États américains. Les victimes étaient pour la plupart des enfants de moins de cinq ans, non ou sous-vaccinés.
« La rougeole provoque plus de décès d'enfants que toute autre maladie évitable par la vaccination, et c'est également l'un des virus les plus infectieux connus », explique Saphire.
Les jeunes enfants ne sont pas les seuls à être à risque, explique Zyla. « Le vaccin actuel est efficace, mais il ne peut pas être administré aux femmes enceintes ou aux personnes dont le système immunitaire est affaibli », précise-t-elle.
Il n’existe pas de traitement spécifique contre la rougeole. Les chercheurs recherchent donc des anticorps à utiliser comme traitement d’urgence pour prévenir une maladie grave.
Pour mieux comprendre comment le virus de la rougeole fusionne avec les cellules, l'équipe du LJI s'est tournée vers un anticorps appelé mAb 77. Les chercheurs ont découvert que le mAb 77 cible la glycoprotéine de fusion de la rougeole, la pièce de la machinerie virale que la rougeole utilise pour pénétrer dans les cellules humaines via un processus spécialisé appelé la fusion.
Le mAb 77 pourrait-il fonctionner comme anticorps thérapeutique contre la rougeole ? Pour le savoir, les scientifiques du LJI ont étudié exactement comment l’anticorps combat le virus.
Fusion membranaire interrompue
L'équipe du LJI a dû concevoir une version de la glycoprotéine de fusion de la rougeole (un fragment inoffensif du virus) suffisamment stable pour être visualisée au microscope cryoélectronique. Pour ce faire, Zyla a travaillé en étroite collaboration avec des scientifiques du laboratoire de Porotto à l'université de Columbia.
Le groupe de Porotto avait découvert d'étranges mutations dans une variante de la rougeole qui attaquait le système nerveux central des individus. Cette variante mutée présentait quelques points faibles dans sa structure glycoprotéique de fusion. Pour compenser, le virus avait développé des mutations stabilisatrices spéciales. « Le virus doit muter pour pénétrer dans le cerveau, mais il a ensuite besoin de ces mutations stabilisatrices pour compenser », explique Porotto.
Grâce à ces découvertes à Columbia, Zyla disposait d'un plan pratique pour concevoir une glycoprotéine de fusion présentant les mêmes mutations stabilisatrices. Cette nouvelle glycoprotéine de fusion pouvait être produite en masse dans des cultures cellulaires et était suffisamment robuste pour permettre des recherches structurelles.
« Nous avons obtenu des rendements extrêmement bons pour la glycoprotéine, ce qui nous a également permis de réaliser des études de biologie structurale et biochimiques et biophysiques », explique Zyla.
Ensuite, les chercheurs ont commencé à capturer des images à l’aide du noyau de microscopie cryoélectronique LJI. Les nouvelles images ont montré la glycoprotéine de fusion « en complexe » avec le mAb 77.
Les chercheurs ont découvert que l'anticorps monoclonal 77 arrête le virus au milieu du processus de fusion, c'est-à-dire lorsque la glycoprotéine de fusion est déjà en train de se « replier » dans la bonne conformation pour achever la fusion membranaire. Les chercheurs ont enfin pu voir exactement comment l'anticorps monoclonal 77 bloque les morceaux de la glycoprotéine de fusion pour empêcher l'infection virale.
« C'était frappant de voir à quoi ressemble réellement cette étape intermédiaire du processus de fusion », explique Zyla.
Prochaines étapes pour arrêter la rougeole
Maintenant qu’ils savent comment fonctionne le mAb 77, les chercheurs espèrent que l’anticorps pourra être utilisé dans le cadre d’un cocktail thérapeutique pour protéger les personnes contre la rougeole ou pour traiter les personnes atteintes d’une infection active par la rougeole.
Dans une expérience de suivi, les chercheurs ont montré que le mAb 77 offrait une protection significative contre la rougeole dans des modèles de rats cotonniers infectés par le virus de la rougeole. Les rats cotonniers prétraités avec le mAb 77 avant l'exposition au virus de la rougeole n'ont présenté aucune infection ou des signes réduits d'infection dans leur tissu pulmonaire.
À l’avenir, Saphire et Zyla s’intéresseront à l’étude de différents anticorps contre la rougeole. « Nous aimerions arrêter la fusion à différents moments du processus et étudier d’autres possibilités thérapeutiques », explique Zyla.
Zyla prévoit également de continuer à travailler en étroite collaboration avec les chercheurs sur la rougeole de l'Université de Columbia. « La combinaison de l'expertise en biologie structurale de LJI et de l'expertise en biologie cellulaire et virologie de Columbia a été essentielle pour faire avancer ce projet », explique Zyla.
