Dans une étude récente publiée sur le serveur de prépublication medRxiv, les chercheurs ont identifié des locus génétiques associés à la durée de vie et à la fréquence de consommation de cannabis et ont exploré leur héritabilité, leurs corrélations génétiques et leurs implications cliniques.
Étude: Études d'association à l'échelle du génome sur la consommation de cannabis au cours de la vie et la fréquence chez 131 895 individus. Crédit d'image : Janon Stock/Shutterstock.com
*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ni être traités comme des informations établies.
Sommaire
Les causes des troubles liés à la consommation de cannabis
En 2020, environ 209 millions de personnes dans le monde ont déclaré consommer du cannabis, un chiffre qui devrait augmenter avec la décriminalisation croissante. Bien que le cannabis soit utilisé à des fins médicinales, des preuves indiquent que l’utilisation de ce médicament a des effets psychiatriques, cognitifs et physiques néfastes.
Jusqu’à 27 % des consommateurs peuvent développer un trouble lié à l’usage du cannabis (CUD). Les facteurs qui contribuent à la CUD restent flous ; cependant, entre 51 et 78 % des cas de CUD peuvent être héréditaires.
Des études d'association pangénomiques récentes (GWAS) ont identifié de nombreux locus associés au CUD ; cependant, ces études se concentrent sur l’addiction extrême et négligent les autres étapes de la consommation. Ainsi, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les facteurs génétiques et environnementaux contribuant à la consommation de cannabis et à sa progression vers la CUD.
À propos de l'étude
Les GWAS pour la durée de vie et la fréquence de consommation de cannabis ont impliqué des participants masculins et féminins à la recherche 23andMe présentant une similarité génétique européenne qui ont répondu à une enquête en ligne selon un protocole approuvé. Il a été demandé aux participants à l’étude s’ils avaient déjà consommé de la marijuana et, si oui, combien de jours de consommation au cours de leurs 30 jours les plus intenses. Les GWAS ont analysé jusqu'à 33 419 581 variantes génétiques imputées à l'aide d'une régression linéaire et ont inclus l'âge, le sexe, les principales composantes génétiques et les indicateurs de plate-forme génotypique comme covariables.
L'annotation fonctionnelle des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) a été réalisée à l'aide de la plateforme Functional Mapping and Annotation (FUMA) pour identifier de nouveaux SNP et gènes. L'analyse multi-marqueurs de l'annotation génomique (MAGMA) basée sur les gènes et les voies d'accès ont annoté les SNP en gènes codant pour des protéines et évalué l'expression génique spécifique aux tissus.
Le (H)-MAGMA couplé à Hi-C a incorporé des profils d'interaction de la chromatine du tissu cérébral humain pour attribuer des SNP non codants aux gènes. S-PrediXcan a identifié les gènes liés à l'Expression Quantitative Trait Locus (eQTL) associés à la consommation de cannabis grâce à une étude d'association à l'échelle du transcriptome.
La régression Linkage Disequilibrium Score (LDSC) a calculé l'héritabilité basée sur le SNP et les corrélations génétiques avec 292 caractères. Le score polygénique (PGS) analyse les associations testées entre les PGS de consommation de cannabis et les caractéristiques du cannabis dans le cadre du programme de recherche All of Us (AoU).
Des analyses d'association de phénomènes et de laboratoires dans la cohorte Biobank (BioVU) du centre médical de l'université Vanderbilt ont examiné la responsabilité des problèmes de santé et les biomarqueurs de laboratoire en relation avec les PGS de consommation de cannabis. À cette fin, des modèles de régression logistique et des analyses de sensibilité ont été utilisés pour tenir compte de la médiation en matière de troubles liés à l’usage de substances.
Résultats de l'étude
La cohorte de l’étude, composée majoritairement de femmes avec un âge moyen de 52,8 ans, a fourni des données sur la durée de vie et la fréquence de consommation de cannabis. Les mesures de contrôle de qualité garantissaient l'intégrité du SNP, les facteurs d'inflation du contrôle génomique indiquant une stratification minimale de la population. L’héritabilité basée sur le SNP était de 12,88 % pour la consommation de cannabis au cours de la vie et de 4,12 % pour la fréquence de consommation.
Deux locus significatifs pour la consommation de cannabis à vie ont été trouvés sur les chromosomes trois et sept. Le SNP le plus significatif, rs11922956, en amont de CADM2, a reproduit les découvertes précédentes, tandis qu'un nouveau SNP, rs12673181, proche de GRM3, a également été identifié. Pour la fréquence de consommation de cannabis, rs4856591 près de CADM2 a montré une association significative et était en déséquilibre de liaison avec rs11922956.
Les GWAS pour la durée de vie et la fréquence de consommation de cannabis ont identifié des associations significatives avec le gène de la molécule d'adhésion cellulaire 93 (CADM2) et le gène du récepteur métabotropique du glutamate 3 (GRM3). Les analyses d'études d'association basées sur les gènes et à l'échelle du transcriptome ont identifié 40 gènes associés à la consommation de cannabis au cours de la vie et quatre à la fréquence de consommation, CADM2 étant le seul gène qui se chevauche.
Des corrélations génétiques ont été trouvées avec des traits de santé psychiatriques, cognitifs et physiques, indiquant ainsi un chevauchement génétique partiel entre la durée de vie et la fréquence de consommation de cannabis. Des corrélations génétiques positives ont été observées entre la consommation de cannabis et d’autres traits liés à la consommation de substances, notamment le CUD.
Les analyses PGS ont testé les associations avec les traits de consommation de cannabis dans la cohorte AoU. Consommation de cannabis au cours de la vie Le PGS était significativement associé à la consommation de cannabis au cours de la vie, quotidienne et problématique.
Dans la cohorte BioVU, les analyses d'études d'association à l'échelle du phénomène et du laboratoire (PheWAS/LabWAS) ont révélé des associations entre la consommation de cannabis au cours de la vie (PGS) et diverses maladies psychiatriques et infectieuses. Certaines associations ont persisté même après avoir contrôlé le CUD et le trouble lié à l'usage du tabac (TUD).
La consommation de cannabis au cours de la vie était associée positivement à des troubles psychiatriques tels que le TUD, la toxicomanie, les troubles de l'humeur, l'anxiété, la dépression, le trouble bipolaire et les idées suicidaires. Des associations positives ont également été trouvées avec des maladies infectieuses comme le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et l’hépatite virale.
Des associations négatives ont été observées avec la maladie cœliaque et certains biomarqueurs sanguins. Les biomarqueurs immunitaires comme les leucocytes et le composant 4 du complément (C4) ont montré des associations positives avec la consommation de cannabis au cours de la vie.
Conclusions
La présente étude présente de nouveaux GWAS pour la durée de vie et la fréquence de consommation de cannabis dans une vaste cohorte européenne. Des associations significatives ont été trouvées avec CADM2 et un nouveau locus proche de GRM3, les deux traits présentant des corrélations génétiques avec la consommation de substances, y compris la CUD. De plus, les PGS associés aux phénotypes de consommation de cannabis ont révélé des liens avec les troubles de l’humeur, l’anxiété, les maladies infectieuses et les biomarqueurs des globules rouges.
Pris ensemble, ces résultats mettent en évidence les facteurs génétiques influençant la consommation de cannabis et ses impacts sur la santé, confirmant ainsi la valeur des phénotypes de consommation de cannabis dans la recherche génétique.
*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ni être traités comme des informations établies.
