Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont étudié le co-métabolisme hôte-virus lors d’une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
Diverses études ont rapporté que les infections virales, comme la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), influencent le métabolisme des cellules infectées. Cependant, on ne sait toujours pas si les altérations métaboliques se produisent au niveau cellulaire ou à l’échelle du corps entier.
Sommaire
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont développé des modèles résolus par organe du corps entier spécifiques au sexe représentant le métabolisme humain pour reproduire les réactions métaboliques des poumons et des organes périphériques infectés par le SRAS-CoV-2.
Pour imiter l’infection par le SARS-CoV-2, l’équipe a ajouté des réactions spécifiques au SARS-CoV-2 à des modèles de corps entier du métabolisme humain (WBM). Pour modéliser l’infection dans les modèles masculins et féminins, l’équipe a étudié les implications des réplications virales dans les poumons. L’équipe a noté que les modèles WBM-SARS-COV-2 étaient associés à des infections bénignes qui ne nécessitaient aucune hospitalisation et avaient des niveaux normaux de lymphocytes T CD4+. Par conséquent, pour simuler des charges virales plus élevées observées dans les infections bénignes mais hospitalisées et les patients atteints d’infections graves, le flux d’absorption virale a été augmenté à 10 U.
L’équipe a exploré les modifications du métabolisme cellulaire liées à l’infection par le SRAS-CoV-2, la disponibilité des cellules T CD4+ et l’augmentation des niveaux de charge virale. Ceci a été réalisé en utilisant trois modèles pour chaque sexe du modèle sain WBM-SARS-COV-2, du modèle WBM-SARS-COV-2 infecté par une absorption de virus 1 U et des niveaux normaux de lymphocytes T CD4 +, et WBM-SARS- Modèle COV-2 avec une absorption de virus et des niveaux de cellules T CD4+ 10 fois plus élevés.
En outre, l’étude a examiné si différentes variantes du SRAS-CoV-2 auraient pu s’adapter à l’évasion immunitaire en raison de la mutation des acides aminés présents dans la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 et des changements métaboliques chez l’hôte. L’équipe a collecté les séquences génomiques de cinq variants préoccupants (VOC), de deux variants d’intérêt (VOI) et d’un variant sous surveillance (VUM).
Résultats
Les résultats de l’étude ont montré que lorsque le virus COVID-19 a été prélevé dans l’air simulé, le virus a ensuite été répliqué dans les poumons. Les particules virales générées après la réplication ont été expirées dans l’air.
Les WBM consistaient en des réactions impliquées dans le métabolisme des immuno-métabolites et pouvaient détecter tout changement survenant dans cette voie. La configuration utilisée dans l’étude a également permis la réplication virale dans les organes à forte expression du récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE-2), y compris le foie, l’intestin grêle et les adipocytes. Au total, un total de 25 réactions spécifiques au virus ont été ajoutées au WBM, produisant ainsi des modèles avec 83 082 et 85 568 réactions métaboliques se produisant respectivement dans 28 et 30 organes des modèles masculin et féminin.
L’analyse du bilan de flux a montré que dans les modèles WBM-SARS-COV-2 des sexes masculin et féminin, le flux maximal possible résultant de la réaction d’excrétion du virus était de 33,0254 U (mmol/jour/personne) sur 1 U de virus inhalé. De plus, dans les deux modèles, l’absorption d’acides aminés essentiels, principalement l’isoleucine, dans les poumons à partir de la circulation sanguine a limité le flux maximal possible de la réaction d’excrétion du virus.
La simulation de la charge virale des infections COVID-19 légères mais hospitalisées et graves a montré que le SRAS-CoV-2 entraînait une multiplication par six des lymphocytes T CD8+ et une multiplication par trois des lymphocytes T CD4+. Cela a indiqué que des niveaux accrus de lymphocytes T sont nécessaires pour que les WBM du virus hôte combattent la charge initiale plus élevée de SARS-CoV-2.
Une comparaison de la distribution du flux entre les modèles WBM-SARS-CoV-2 infectés et sains a montré que 15% des réactions métaboliques avaient des valeurs de flux modifiées qui différaient d’au moins 10% chez les deux sexes. Des résultats similaires ont été observés en comparant le modèle WBM-SARS-COV-2-CD4+ avec les modèles sains et infectés. Dans l’ensemble, cela indique que les réactions métaboliques ont changé dans différents organes dans les infections légères et graves. Notamment, dans le poumon féminin, une augmentation du flux a été observée dans 12 % des 3 467 réactions pulmonaires, tandis qu’une diminution du flux a été observée dans 14,7 % des réactions pulmonaires totales.
Parmi les variantes du SARS-CoV-2, le Delta VOC a montré le taux d’excrétion virale le plus élevé, suivi du B.1.640 VUM. Fait intéressant, le taux d’excrétion maximal du virus était plus faible pour le COV Omicron que pour la souche parentale. L’équipe a également constaté une augmentation linéaire du flux d’exhalation du virus avec l’augmentation des besoins en thréonine dans toutes les variantes du SRAS-CoV-2, à l’exception des sous-variantes Omicron BA.1 et BA.2.
Conclusion
Les résultats de l’étude ont montré une corrélation remarquable entre les besoins en isoleucine et le taux d’excrétion du virus. Par conséquent, les chercheurs pensent que restreindre la disponibilité de l’isoleucine peut entraîner une réduction du taux de réplication du SRAS-CoV-2.
De plus, le nouveau paradigme de modélisation WBN utilisé dans la présente étude peut être davantage utilisé pour d’autres virus.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
