Dans une récente étude translationnelle publiée dans le Journal de l’Association Alzheimerdes chercheurs ont étudié le rôle du sexe biologique dans le développement et la progression de la maladie d’Alzheimer (MA).
Étude: Effets cholinergiques dépendants du sexe sur la pathologie amyloïde : une étude translationnelle. Crédit d’image : Burdun Iliya/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
De nombreuses données précliniques et cliniques indiquent des différences fondées sur le sexe dans la physiopathologie de la MA. Cependant, les modèles murins de MA se concentrent principalement sur les souris mâles, ce qui peut entraîner un manque de traductibilité chez l’homme en raison de ce préjugé sexiste.
Près des deux tiers des cas de MA à apparition tardive (LOAD) surviennent chez des femmes, qui ont également tendance à présenter une pathologie plus grave et un déclin cognitif plus rapide que les hommes. Ces différences sont probablement attribuées à la baisse des niveaux d’hormones sexuelles, en particulier d’œstrogènes, pendant et après la ménopause.
Il est donc crucial d’explorer si le sexe biologique joue un rôle causal dans la pathologie de la MA.
En ce qui concerne la pathologie de la MA, diverses études utilisant des modèles de MA chez la souris suggèrent systématiquement que les neurones cholinergiques basaux du cerveau antérieur sont sélectivement sensibles à la pathologie bêta-amyloïde (Aβ), un événement qui précède la dégénérescence corticale liée à la MA et la démence sévère.
Les chercheurs ont également identifié une association entre une signalisation cholinergique réduite et une augmentation des taux d’Aβ dans le cerveau des modèles murins et des sujets humains. De plus, Aβ entrave la synthèse et la libération d’acétylcholine (ACh).
À propos de l’étude
Pour étudier la relation causale entre le sexe biologique, la signalisation cholinergique et la pathologie Aβ, les chercheurs ont adopté une approche translationnelle utilisant des modèles murins de MA.
Ils ont croisé des souris knock-in (KI) à protéine précurseur amyloïde (App), qui reproduisent la pathophysiologie humaine de la MA, avec des souris présentant soit une expression diminuée du transporteur vésiculaire de l’acétylcholine (VAChT) du cerveau antérieur, imitant le dysfonctionnement cholinergique basal du cerveau antérieur induit par la MA, soit celles surexprimant le VAChT. .
Ces expériences ont été menées séparément pour les souris mâles et femelles. Dans le cas des souris femelles, les chercheurs ont également évalué l’impact de la ménopause induite chirurgicalement et du remplacement de l’estradiol (E2).
Après l’euthanasie, les chercheurs ont récolté le cerveau des souris et utilisé des coupes de tissus disséquées d’un hémisphère pour l’immunofluorescence. Trois à quatre coupes de tissus par souris ont été utilisées pour quantifier la charge amyloïde, définie comme le pourcentage de cortex occupé par des dépôts amyloïdes.
De plus, un test immuno-enzymatique (ELISA) a été réalisé sur la fraction Aβ insoluble dans la guanidine obtenue à partir d’extraits corticaux. Les expérimentateurs sont restés aveugles au sexe et au génotype des souris tout au long de la collecte et de l’analyse.
L’étude a collecté des données auprès de 58 hommes et 72 femmes participant à l’étude australienne Imaging, Biomarker & Lifestyle (AIBL), en se concentrant sur des individus de plus de 70 ans.
Des données d’imagerie par résonance magnétique structurelle (IRM) longitudinales ont été utilisées pour suivre les modifications du volume de matière grise du cerveau antérieur et corréler ces modifications avec l’amyloïde cérébral, quantifiées par tomographie par émission de positons (TEP).
Résultats
L’étude a révélé une relation inverse dépendante du sexe entre la signalisation cholinergique et la pathologie Aβ dans les modèles de souris AD. Alors que les souris mâles AppNL-F ont développé une pathologie Aβ en neuf mois environ, le modèle AppNL-GF a montré un dépôt d’Aβ beaucoup plus tôt.
L’augmentation des niveaux de VAChT a réduit la pathologie Aβ chez les souris mâles mais n’a pas eu le même effet chez les souris femelles ayant des ovaires intacts. Cette influence spécifique au sexe du système cholinergique sur la pathologie Aβ a été notée.
Les neurones cholinergiques expriment les récepteurs E2, et E2 régule leur fonction en augmentant les niveaux d’ACh dans le cerveau antérieur basal et l’hippocampe. Par conséquent, la surexpression de VAChT a réduit la pathologie Aβ chez les souris femelles ovariectomisées, qui imitent plus étroitement les femmes ménopausées. Cela a démontré comment E2 dissocie la relation entre la signalisation cholinergique et la pathologie Aβ chez les jeunes souris femelles.
Les différences dans le volume de matière grise du cerveau entier et la dégénérescence basale postérieure du cerveau antérieur entre les jeunes hommes et les femmes ont disparu chez les individus âgés de 70 ans et plus, reflétant les effets dépendants de l’âge observés avec la TEP amyloïde.
Sur la base de ces résultats, les chercheurs ont souligné l’importance de reproduire le statut hormonal postménopausique dans des modèles de souris femelles MA afin de mieux comprendre le rôle du sexe biologique dans la MA.
De plus, ils ont suggéré que les thérapies ciblant E2 et la signalisation cholinergique pourraient être utiles pour réduire l’Aβ.
Conclusions
L’étude a notamment démontré une relation causale bidirectionnelle entre les niveaux de VAChT et la pathologie Aβ dans les modèles murins de MA, soulignant l’impact du sexe biologique sur cette connexion. Cependant, les différences fondées sur le sexe dans les dépôts d’Aβ, l’atrophie du cerveau antérieur et cette relation ont disparu chez les humains sur 70 ans.
L’étude a des implications significatives, compte tenu notamment du dimorphisme sexuel du risque LOAD. Par conséquent, il est nécessaire de reproduire le statut hormonal des femmes ménopausées chez la souris afin d’étudier plus précisément la pathologie de la MA.
Étant donné que l’E2 perturbe la relation entre les niveaux de VAChT et la pathologie Aβ, il existe un risque potentiel que l’hormonothérapie substitutive (THS) puisse interférer avec les bénéfices des inhibiteurs de la cholinestérase (ChEI) prescrits pour le traitement de la MA.
Par conséquent, des recherches plus approfondies sur l’impact du THS sur les ChEI sont cruciales pour améliorer l’efficacité du traitement, ajuster les posologies et différencier les patients atteints de MA réactifs et non réactifs.
