Une nouvelle étude dirigée par l’UCLA a identifié plusieurs nouveaux gènes à risque pour la maladie d’Alzheimer et un trouble cérébral rare et connexe appelé paralysie supranucléaire progressive (PSP) en utilisant une combinaison de nouvelles méthodes de test permettant le dépistage de masse de variantes génétiques en une seule expérience.
L’étude, publiée aujourd’hui dans la revue La scienceprésente également un nouveau modèle révisé montrant comment les variantes génétiques courantes, tout en ayant individuellement un très faible impact sur la maladie, peuvent collectivement augmenter le risque de maladie en perturbant des programmes de transcription spécifiques à travers le génome.
En règle générale, les chercheurs se sont appuyés sur des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) dans lesquelles ils étudient les génomes d’un grand groupe de personnes pour identifier les variantes génétiques qui augmentent le risque de maladie. Cela se fait en testant des marqueurs le long du chromosome, ou loci, associés à une maladie. Chaque locus a en moyenne des dizaines – et parfois des centaines ou des milliers – de marqueurs génétiques en commun qui sont co-hérités et donc associés à la maladie, ce qui rend difficile l’identification des variantes fonctionnelles qui causent la maladie.
L’identification des variantes causales et des gènes qu’elles impactent est un défi majeur de la génétique et de la biomédecine modernes. Cette étude fournit une feuille de route efficace pour résoudre ce problème.
Pour cette étude, les auteurs ont mené l’une des premières utilisations connues des tests à haut débit pour étudier les maladies neurodégénératives. Les auteurs ont effectué des dosages de rapporteurs massivement parallèles (MPRA) pour tester simultanément 5 706 variantes génétiques dans 25 loci associés à la maladie d’Alzheimer et neuf loci associés à la PSP, une maladie neurologique beaucoup plus rare que la maladie d’Alzheimer mais présentant une pathologie similaire.
À partir de ce test, les auteurs avec une grande confiance ont pu identifier 320 variantes génétiques fonctionnelles. Pour valider les résultats, ils ont exécuté un écran CRISPR regroupé sur 42 de ces variantes à haute confiance dans plusieurs types de cellules.
« Nous avons combiné plusieurs avancées qui permettent de mener une biologie à haut débit, dans laquelle au lieu de faire une expérience à la fois, on fait des milliers d’expériences en parallèle dans une sorte de format mutualisé. Cela nous permet d’aborder ce défi de savoir comment déplacer des milliers de variantes génétiques associées à une maladie à l’identification de celles qui sont fonctionnelles et des gènes qu’elles affectent », a déclaré le Dr Dan Geschwind, auteur correspondant de l’étude et professeur émérite Gordon et Virginia MacDonald de génétique humaine, de neurologie et de psychiatrie à l’UCLA.
Leurs données ont fourni des preuves impliquant plusieurs nouveaux gènes à risque pour la maladie d’Alzheimer, notamment C4A, PVRL2 et APOC1, et d’autres nouveaux gènes à risque pour la PSP (PLEKHM1 et KANSL1). Les auteurs ont également pu valider plusieurs locus de risque précédemment identifiés. Les prochaines étapes consisteraient à étudier comment les gènes à risque nouvellement identifiés interagissent dans les cellules et les systèmes modèles, a déclaré Geschwind.
L’étude fournit la preuve de principe que les tests à haut débit peuvent fournir une feuille de route « très efficace » pour de nouvelles recherches, a déclaré Geschwind, mais il a souligné que ces approches doivent être associées de manière réfléchie à des expériences plus ciblées, comme elles l’ont été dans cette étude.
« Ce succès ne signifie pas que nous pouvons abandonner le type d’expérimentation détaillée et minutieuse étudiant les gènes individuels dans des systèmes modèles », a-t-il déclaré. « Cela fournit simplement une étape clé entre le GWAS et la compréhension des mécanismes de la maladie. »
Yonatan Cooper, l’auteur principal de l’étude, a déclaré que la combinaison des approches adoptées par les chercheurs leur a donné une plus grande confiance dans leurs résultats, tout en soulignant le défi inhérent à l’interprétation de la variation génétique humaine.
« Nous pensons que l’intégration de plusieurs méthodologies sera essentielle pour les travaux futurs annotant les variations liées à la maladie dans les domaines de la recherche et de la clinique », a déclaré Cooper, qui est candidat au doctorat en médecine dans le cadre du programme de formation des scientifiques médicaux de la David Geffen School of UCLA. Médecine.
Les auteurs ont également pu montrer dans PSP au moins un mécanisme dans lequel plusieurs locus associés à la maladie agissaient de manière additive pour perturber un ensemble central de facteurs de transcription, qui activent et désactivent essentiellement des gènes, connus pour fonctionner ensemble dans des types de cellules spécifiques. . Geschwind a déclaré que cela indiquait que la variation génétique commune située à travers le génome affectait des réseaux de régulation spécifiques dans des types de cellules spécifiques. Cette découverte, a-t-il dit, identifie de nouvelles cibles médicamenteuses potentielles et suggère que plutôt que de cibler un gène, cibler un réseau de gènes pourrait être une approche efficace.
« Nous entrons dans une nouvelle étape des thérapies – il commence à être plausible de penser à cibler les réseaux », a déclaré Geschwind.
