Un trop grand nombre de cellules T « épuisées » laissées à la suite de schémas de chimiothérapie agressifs pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) avancée compliquent la tâche de la thérapie par les cellules T du récepteur de l’antigène chimérique (CAR) pour faire son travail. Aujourd’hui, une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie montre comment surmonter ce type de résistance et revigorer ces cellules T avec un inhibiteur expérimental à petite molécule.
Signalement en ligne dès aujourd’hui dans le Journal d’investigation clinique, l’équipe montre comment le médicament, connu sous le nom de JQ1, a amélioré la fonction des cellules CAR T en inhibant ce que l’on appelle le bromodomaine et les protéines extra-terminales (BET). Les chercheurs ont montré que BET peut perturber l’expression de CAR et les fonctions clés des histones acétylées dans les cellules T de la LLC.
Les résultats démontrent, pour la première fois, ce mécanisme de résistance et présentent une cible indispensable pour la LLC lors du traitement de patients avec des thérapies cellulaires comme la CAR. Seul un petit sous-ensemble de patients atteints de LLC avancée répond à la thérapie cellulaire CAR T, par rapport à 80 % des patients atteints de leucémie lymphoïde aiguë avec une maladie avancée.
Pourquoi les cellules CAR T ne parviennent pas à attaquer complètement les cellules cancéreuses chez tant de patients atteints de LLC est une question importante à laquelle il faut répondre afin d’étendre l’utilisation de ces immunothérapies dans la LLC et d’autres cancers. Traiter ces cellules T « fatiguées par la guerre » pendant le processus d’ingénierie des cellules CAR T a le potentiel d’augmenter les réponses, comme nous l’avons montré ici. Cela ouvre la voie à une série de prochaines étapes très prometteuses qui rationalisent d’autres études, y compris des essais cliniques, pour prouver que cette approche est sûre et faisable. »
Joseph A. Fraietta, PhD, auteur principal, professeur adjoint de microbiologie à Penn et membre du Center for Cellular Immunotherapies
En utilisant l’inhibiteur de petites molécules et les cellules T et les cellules CD19 CAR T de plusieurs patients précédemment traités, les chercheurs ont démontré que la protéine BET joue un rôle dans la régulation négative de l’expression de CAR et que, si elle est bloquée, elle peut diminuer l’épuisement des cellules T des cellules CAR et augmenter la production de cellules CAR T à partir de patients atteints de LLC avec des lymphocytes pauvres.
Le traitement avec JQ1 a également augmenté les niveaux de diverses cytokines et chimiokines immunorégulatrices précédemment signalées comme étant produites par les cellules CAR T dans la LLC au cours d’un traitement réussi. La gamme de cellules immunitaires et CAR natives reflétait celles trouvées plus généralement chez les patients qui répondent.
Compte tenu de cette revitalisation observée des cellules CAR T dysfonctionnelles des patients atteints de LLC par l’inhibition du BET, les auteurs suggèrent que l’incorporation de JQ1 dans les processus d’ingénierie et d’expansion cellulaire pourrait conduire à une génération de cellules CAR T finales moins défectueuses et plus puissantes pour les patients.
Dans quelle mesure les voies ci-dessus contribuent aux effets de JQ1 sur les cellules CAR T est au centre des recherches en cours pour le groupe de recherche.
« Ce travail nous montre que les cellules T peuvent apprendre de nouvelles astuces », a déclaré Bruce Levine, PhD, professeur Barbara et Edward Netter en thérapie génique du cancer à la Perelman School of Medicine de Penn et co-auteur de l’étude. « C’est-à-dire que les méthodes de fabrication peuvent être adaptées pour améliorer la fonction des cellules CAR T, de sorte que ce qui aurait été épuisé ou les cellules dysfonctionnelles puissent désormais être revigorées et potentiellement conduire à de meilleures réponses cliniques chez plus de patients qu’auparavant. »
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