Une étude identifie les variantes génétiques qui provoquent une déficience métabolique dans l’œil

Des traitements pour une maladie rétinienne rare peuvent être à l’horizon après qu’une nouvelle étude ait identifié des variantes génétiques qui provoquent une déficience métabolique dans l’œil.

La maladie, la télangiectasie maculaire de type 2 (MacTel), est un axe de recherche de Rando Allikmets, PhD, pionnier de la génétique des maladies oculaires, depuis près de 15 ans. MacTel survient chez environ 1 adulte sur 5 000 de plus de 40 ans et entraîne lentement une perte importante de la vision centrale, ce qui peut nuire à la conduite, à la lecture et à d’autres activités.

MacTel est clairement une maladie génétique, car elle a tendance à courir dans les familles, mais cela a été difficile à résoudre. Pendant de nombreuses années, nous ne savions pas ce qui causait la maladie et nous n’avions pas trouvé de gènes qui nous donneraient des indices. »

Rando Allikmets, professeur William et Donna Acquavella de sciences ophtalmiques, départements d’ophtalmologie et de pathologie et biologie cellulaire, Université Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons

Cela a commencé à changer il y a quelques années lorsque Allikmets et une équipe internationale de chercheurs MacTel dirigée par le Lowy Medical Research Institute ont identifié deux mutations extrêmement rares à l’origine de la maladie.

Ces gènes ne représentent que 0,1% des cas, mais leur découverte, également rendue possible par les progrès dans le domaine émergent de la métabolomique, a conduit à une nouvelle vision de MacTel comme une maladie de carence en sérine. La sérine est l’un des 20 acides aminés qui jouent un rôle important dans le métabolisme oculaire et dans tout le corps.

Dans une étude historique publiée dans NEJM en 2019, l’équipe a constaté que la plupart des patients MacTel, quelle que soit leur constitution génétique, présentaient une carence en sérine entraînant l’accumulation d’un lipide toxique qui endommage les cellules de la rétine. Un certain degré de carence en sérine est répandu dans la population générale, et certains de ces individus peuvent développer diverses maladies, y compris MacTel. Cependant, la cause génétique exacte n’est pas connue pour la grande majorité des cas.

PHGDH représente 3% à 4% des cas

Maintenant, l’équipe a découvert un autre gène qui solidifie le lien entre MacTel et la carence en sérine et montre la voie vers un traitement efficace. Allikmets, en collaboration avec David Goldstein, PhD, et l’Institut de médecine génomique de Columbia, a utilisé une méthode récemment développée, appelée analyse par effondrement, qui peut identifier les gènes difficiles à trouver.

Les chercheurs ont découvert que des mutations dans le nouveau gène MacTel, PHGDH, réduisent directement les niveaux de sérine en désactivant partiellement la phosphoglycérate déshydrogénase, l’enzyme la plus importante impliquée dans la biosynthèse de la sérine.

Et bien que le PHGDH ne représente qu’environ 3% à 4% des cas de MacTel, «son identification est significative car elle provoque les mêmes caractéristiques de la maladie que celles que nous voyons chez un nombre substantiel de patients atteints de MacTel», déclare Allikmets.

« Cela suggère que la correction de la carence en sérine ou le ciblage des lipides toxiques peut être un moyen de prévenir la perte de vision chez de nombreux patients MacTel, quel que soit le défaut génétique précis du patient. »

Bien que le domaine MacTel espère que les options de traitement ne sont pas loin, Allikmets ajoute que les nouvelles idées thérapeutiques doivent d’abord être testées dans des essais cliniques et peuvent ne pas être disponibles avant plusieurs années.