Le cancer du pancréas est la troisième cause de décès liés au cancer aux États-Unis, et seulement 12 % des patients survivent cinq ans après avoir été diagnostiqués. Le cancer du pancréas grave est associé à des métastases, et c’est cette propagation de tumeurs secondaires qui entraîne généralement la mort, mais on sait peu de choses sur les mécanismes moléculaires à l’origine des métastases.
Micrographie montrant une tumeur pancréatique avec des niveaux d’En1 appauvris expérimentalement, ce qui réduit l’activité métastatique. Crédit d’image : Jihao Xu
Dans une étude publiée le 18 décembre dans Advanced Science, des chercheurs de l’Université de Californie à Davis ont montré qu’une expression anormale de la protéine Gravé-1 (FR1) favorise la progression du cancer du pancréas et les métastases in vitro et dans des modèles murins. L’équipe a également constaté qu’une augmentation FR1 a été associée à un cancer du pancréas métastatique sévère chez des patients humains, ce qui suggère que FR1 pourrait constituer une bonne cible pour les thérapies contre le cancer du pancréas.
« Nous avons identifié un nouveau facteur épigénétique pouvant contribuer aux métastases du cancer du pancréas, l’un des cancers les plus difficiles à traiter.« , a déclaré Chang-Il Hwang, professeur adjoint au département de microbiologie et de génétique moléculaire de l’UC Davis et auteur principal de l’article. « Une meilleure compréhension de ces mécanismes permettrait d’identifier des cibles potentielles et d’améliorer la survie des patients..»
Découvrir un acteur principal des métastases pancréatiques
Les métastases sont un élément important de la progression du cancer du pancréas, mais les chercheurs n’ont pas été en mesure d’identifier les mutations génétiques qui en sont responsables. Pour cette raison, Hwang pensait que des facteurs non génétiques, tels que des changements épigénétiques ou une altération de la production de protéines, pourraient être en jeu. Son équipe a précédemment identifié plusieurs facteurs de transcription – des protéines qui contrôlent la production d’autres protéines – qui sont élevés dans les cancers du pancréas ayant subi des métastases par rapport aux tumeurs primitives.
Une de ces protéines, FR1est essentiel à la survie des neurones au cours du développement et n’est généralement pas produit dans les cellules pancréatiques adultes. FR1 Il a été démontré qu’il favorise les formes agressives de cancer du sein et qu’il est également associé à un mauvais pronostic dans d’autres cancers, notamment le glioblastome et le carcinome adénoïde kystique des glandes salivaires, mais son rôle dans le cancer du pancréas n’avait pas été décrit auparavant.
Les chercheurs ont testé si l’inhibition FR1 ou l’augmentation de son expression a eu un impact sur la croissance et la survie des « organoïdes » du cancer du pancréas – des amas tridimensionnels de tissus cultivés en laboratoire. Ils ont constaté que, sans FR1les cellules cancéreuses du pancréas étaient moins susceptibles de survivre et de se diviser, mais en ajoutant des FR1 augmenté la survie des tumeurs. De plus, lorsque les chercheurs ont modifié génétiquement des lignées cellulaires de cancer du pancréas de souris afin qu’elles produisent davantage FR1 que d’habitude, les cellules présentaient des taux accrus d’invasion et de migration cellulaire, caractéristiques clés des métastases.
« Il est très clair que l’EN1 est un facteur très important derrière l’agressivité du cancer du pancréas.« , a déclaré le premier auteur Jihao (Reno) Xu, doctorant dans le groupe de diplômés en biochimie, biologie moléculaire, cellulaire et du développement. « Lorsque nous prenons les cellules tumorales et les faisons surexprimer EN1, elles deviennent plus métastatiques et agressives, et lorsque nous les détruisons, elles deviennent moins métastatiques..»
En analysant les bases de données de patients accessibles au public, les chercheurs ont également montré que FR1 est important pour le pronostic du cancer du pancréas humain. Ils ont trouvé que FR1 les taux étaient élevés chez un sous-groupe de patients atteints d’un cancer du pancréas avancé, et que les patients présentant un cancer du pancréas élevé FR1 avaient tendance à avoir des pronostics plus sombres.
Les patients présentant des niveaux élevés de FR1 ont des durées de survie plus courtes, ce qui suggère qu’il contribue à l’agressivité du cancer du pancréas »,
Chang-Il Hwang, professeur adjoint, département de microbiologie et de génétique moléculaire d’UC Davis
Aujourd’hui, Hwang, Xu et leurs collègues travaillent sur les moyens de traduire leurs résultats en clinique en testant différentes façons de cibler FR1. Ils prévoient également de continuer à étudier d’autres facteurs non génétiques susceptibles de contribuer à la progression du cancer du pancréas.
« En fin de compte, nous voulons identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre cette maladie », a déclaré Xu.
Les autres auteurs de l’article sont : à UC Davis, EunJung Lee, Keely Y. Ji, Omar W. Younis et Alexander D. Borowsky ; Jae-Seok Roe, Université Yonsei ; Claudia Tonelli, Tim DD Somerville, Melissa Yao, Joseph P. Milazzo, Herve Tiriac, Youngkyu Park, Christopher R. Vakoc et David A. Tuveson, Cold Spring Harbor Laboratory ; Ania M. Kolarzyk et Esak Lee, Université Cornell ; Jean L. Grem, Audrey J. Lazenby, James A. Grunkemeyer et Michael A. Hollingsworth, Centre médical de l’Université du Nebraska.
Le travail a été soutenu par la subvention pilote du UC Davis Comprehensive Cancer Center et les National Institutes of Health.
