Dans leur quête pour comprendre comment les cancers prennent racine, se développent et se propagent, les scientifiques explorent depuis un demi-siècle les aberrations génétiques et les particularités microenvironnementales des tumeurs et de leurs cellules constitutives. De telles études continuent de donner lieu à des découvertes qui alimentent aujourd’hui une révolution dans le traitement du cancer. Parallèlement, les nouvelles technologies ont permis ces dernières années un examen plus granulaire de la façon dont les tumeurs interagissent biochimiquement avec le reste du corps pour soutenir leur propre croissance et leur survie.
Une étude menée par Yibin Kang et Yong Tang de Ludwig Princeton ajoute une nouvelle dimension à ce portrait émergent de la tumeur dans son contexte. Rapporté dans le numéro actuel de Métabolisme cellulaireses découvertes révèlent comment les tumeurs s’étendent à travers le corps et modifient les processus physiologiques régis par un organe distant pour se protéger indirectement des attaques immunitaires.
Notre étude s’ajoute au nombre croissant de preuves montrant comment le cancer peut agir comme une maladie systémique en établissant des lignes de communication entre ses tumeurs et des organes distants non cancéreux. Nous avons constaté que les petites particules libérées par les tumeurs reprogramment le métabolisme des graisses dans le foie pour nuire davantage au fonctionnement des cellules T CD8+, les principales forces antitumorales du système immunitaire. »
Yibin Kang, Ludwig Princeton
Les chercheurs démontrent également que dans le foie et les cellules T CD8+, la métadhérine, une protéine codée par le gène MTDH qui, entre autres, aide à réguler le métabolisme des graisses, intervient dans cette diaphonie métabolique-immunitaire.
« Nos résultats révèlent comment un gène normalement utile pour la fonction physiologique peut devenir une vulnérabilité dans le cancer », a déclaré Tang. « Nous avons également démontré dans des modèles précliniques que le blocage du MTDH dans les cellules hépatiques et les cellules T CD8⁺ – mais notamment dans pas seulement l’un d’entre eux – renforce l’immunité antitumorale, réduit la croissance et les métastases des tumeurs et améliore l’efficacité de l’immunothérapie. Cela suggère que le ciblage thérapeutique du MTDH pourrait offrir une nouvelle stratégie pour le traitement du cancer. «
La métadhérine n’est pas nouvelle dans le monde du cancer. Le groupe de Kang a découvert il y a des années que la MTDH est fortement exprimée dans les cellules cancéreuses du sein, où elle entraîne des métastases, soutient les cellules malignes sous divers stress, tels que la chimiothérapie, et aide à contrecarrer l’immunité anti-tumorale. Son équipe a également démontré sur des modèles murins que l’inhibition de la MTDH dans les cellules tumorales supprime la croissance et les métastases des cancers du sein, de la prostate, du poumon et colorectal. L’étude actuelle prouve que le MTDH exprimé par le foie non cancéreux et les lymphocytes T CD8+ soutient également la croissance tumorale et les métastases, mais par un mécanisme très différent, à travers ses effets sur la physiologie systémique.
Les premières expériences avaient révélé à Kang, Tang et leurs collègues que la suppression tumorale observée chez les souris dépourvues du gène MTDH provenait en partie de modifications de la réponse immunitaire. Il s’est toutefois avéré difficile de cerner précisément la nature de ces changements. Après avoir réfléchi pendant deux ans sur le problème, les chercheurs ont découvert, grâce à une série cruciale d’expériences de transplantation de moelle osseuse, que l’effet dépendait de la perturbation de la MTDH dans les cellules T CD8+ et les cellules hépatiques.
Kang, Tang et leurs collègues ont collaboré avec le laboratoire du directeur de Ludwig Princeton, Joshua Rabinowitz, leader dans l’analyse dynamique à grande échelle du métabolisme systémique, pour découvrir pourquoi c’est le cas. Ensemble, les chercheurs ont découvert que la MTDH exprimée par les cellules hôtes, et non par les cellules cancéreuses, contrôle le métabolisme lipidique systémique chez les souris porteuses de tumeurs.
Leurs études ont révélé que les vésicules/particules extracellulaires (EVP), de minuscules paquets liés à la membrane libérés dans la circulation sanguine par les tumeurs, délivrent des messagers moléculaires à certaines cellules immunitaires résidentes du foie, induisant leur production de facteurs qui perturbent la fonction normale de traitement des graisses du foie. Cette perturbation repose sur une cascade de signalisation dans les cellules hépatiques qui dépend de la MTDH, et son effet net est une accumulation de graisse dans le foie et des taux de lipides plus élevés dans le sang. Cela crée un environnement systémique riche en lipides qui mine la condition physique et les capacités fonctionnelles des cellules T CD8+, ce qui favorise la croissance tumorale.
La perte de MTDH dans les cellules hépatiques rétablit la dégradation des graisses dans le foie et maintient un environnement systémique pauvre en lipides chez les souris porteuses de tumeurs et, fait intéressant, ne semble avoir aucun effet néfaste.
« Avec la perte coordonnée de MTDH dans les cellules T et les cellules hépatiques, les cellules T CD8⁺ infiltrant les tumeurs étaient plus adaptées métaboliquement, moins sujettes à la mort programmée et tuaient plus efficacement les cellules cancéreuses », a déclaré Tang. « Et nous avons constaté une immunité antitumorale améliorée et une suppression de la croissance tumorale et des métastases avec perte de MTDH dans plusieurs modèles de cancer. »
Les chercheurs démontrent également que la perturbation de la MTDH dans le foie et les lymphocytes T chez la souris améliore les effets de l’immunothérapie par blocage des points de contrôle anti-PD-1, qui stimule la réponse des lymphocytes T CD8+ au cancer.
« Le MTDH semble être l’un de ces rares gènes qui ont évolué pour aider les organismes à s’adapter aux fluctuations de la disponibilité alimentaire en favorisant un stockage efficace de l’énergie », a déclaré Kang. « Des travaux antérieurs ont montré que les souris dépourvues de MTDH sont résistantes à l’obésité et à la stéatose hépatique induites par l’alimentation, mais se développent et vivent normalement. Le cancer a coopté cet ancien programme métabolique pour soutenir sa propre croissance et supprimer l’immunité anti-tumorale. C’est pourquoi la MTDH pourrait être une cible thérapeutique attrayante : les tumeurs dépendent d’une voie dont les tissus sains peuvent largement se passer. «
