Les gens héritent de deux copies de chaque gène – ; un de chaque parent – ; une sécurité évolutive pour assurer la survie même lorsque l'un d'eux ne fonctionne pas.
Pour les gènes suppresseurs de cancer comme BRCA1les chercheurs émettent depuis longtemps l’hypothèse qu’une seule copie saine pourrait encore protéger contre le développement d’une tumeur. Pourtant les femmes avec un nuisible BRCA1 la mutation sont beaucoup plus susceptibles de développer un cancer du sein – ; un risque traditionnellement expliqué par une seconde mutation qui survient plus tard dans la vie, endommage la copie saine du gène et déclenche la maladie.
Mais ce modèle à deux succès raconte-t-il toute l’histoire ?
Probablement pas, selon les conclusions d’une nouvelle étude menée par des scientifiques de la Harvard Medical School.
La recherche, publiée le 11 novembre Génétique naturellemontre que même en l'absence d'une seconde mutation, une seule copie défectueuse de BRCA1 rend les cellules mammaires plus vulnérables au cancer et suffit à déclencher la croissance tumorale.
Notre travail apporte une réponse à une question persistante dans le domaine. Il montre pourquoi et comment même une seule copie défectueuse de BRCA1 peut modifier les cellules d’une manière qui accélère le cancer. Nos résultats montrent que l’hypothèse du développement du cancer à deux reprises n’offre qu’une explication partielle. »
Joan Brugge, auteur principal de l'étude, professeur Louise Foote Pfeiffer de biologie cellulaire à HMS
La recherche suggère que les cellules possédant un seul BRCA1la mutation peut d’une manière ou d’une autre inciter les cellules du sein à développer un cancer d’une manière que les chercheurs ne comprenaient pas pleinement auparavant.
S'ils sont reproduits dans d'autres recherches chez l'homme, les résultats pourraient éclairer de nouvelles thérapies qui bloquent BRCA1L'effet d'amorçage.
« Nos résultats clarifient notre compréhension de la façon dont BRCA1Le cancer du sein provoqué par le cancer apparaît et ouvre de nouvelles possibilités pour la prévention du cancer, telles que des thérapies ciblant la reprogrammation alimentant le cancer qui se produit à l'intérieur de la cellule avant que les tumeurs ne commencent à se former », a déclaré le premier auteur de l'étude, Carman Li, chercheur postdoctoral au laboratoire de Bruges. .
De tels traitements pourraient donner aux personnes atteintes BRCA1mutations nouvelles options de prévention du cancer, qui font cruellement défaut. À l'heure actuelle, les femmes avec BRCA1les modifications peuvent opter pour une observation vigilante, qui garantit une détection précoce mais ne réduit pas le risque de cancer ; ils peuvent suivre une chimiothérapie préventive, dont les bénéfices restent flous ; ou bien elles peuvent subir des mastectomies prophylactiques qui réduisent le risque de cancer du sein jusqu'à 95 pour cent, mais la chirurgie est drastique, bouleversante et coûteuse.
Sommaire
Comment les défauts dans le BRCA1 le gène alimente la croissance tumorale
La plupart des cancers surviennent lorsque des cassures dans l'ADN d'une cellule ne sont ni détectées ni réparées, permettant à la cellule endommagée de produire des copies défectueuses d'elle-même. De telles cassures de l'ADN sont courantes, mais la plupart du temps, elles ont peu de conséquences car le corps a développé des moyens de contrôler le cancer grâce à une constellation de gènes qui surveillent les cellules pour déceler les dommages à l'ADN, réparent les cassures de l'ADN ou, lorsque tout le reste échoue, détectent les défauts. cellules à s’autodétruire.
BRCA1 appartient à une famille de gènes suppresseurs de tumeurs, qui fabriquent des protéines qui réparent l'ADN endommagé. Généralement, une seule copie fonctionnelle d’un gène suffit à assurer une fonction normale même lorsque la deuxième copie est défectueuse.
Selon ce modèle à deux succès, dit Brugge, une copie normale de BRCA1 devrait être capable d'effectuer la réparation de l'ADN même lorsque l'autre copie est inactivée par une mutation héréditaire. Cela signifie qu'une perte totale de la capacité de réparation de l'ADN ne se produit que si la deuxième copie de BRCA1 est également endommagé.
Une seule mutation mutationnelle suffit à favoriser le cancer
Déterminer si l’hypothèse des deux impacts explique pleinement BRCA1En raison du cancer du sein, les chercheurs ont suivi deux groupes de souris. Le premier groupe avait une copie défectueuse et une copie normale du BRCA1 gène, tandis que le second avait deux copies normales du gène. Ensuite, les scientifiques ont simultanément désactivé la copie normale du gène dans le premier groupe et désactivé les deux copies normales dans le deuxième groupe. Cela a laissé les deux souris sans aucune protection BRCA1 fonction.
Dans l’hypothèse des deux impacts, les tumeurs se développeraient à des rythmes comparables à peu près au même moment dans les deux groupes. Mais à la grande surprise des chercheurs, ce n’était pas le cas. Le groupe qui avait commencé avec un sain et un défectueux BRCA1 une copie a développé des tumeurs des glandes mammaires environ 20 semaines plus tôt que le groupe qui avait commencé avec deux personnes fonctionnant normalement BRCA1 copies mais a ensuite perdu les deux.
« Cela indique que l'hypothèse des deux résultats n'explique pas à elle seule l'incidence plus précoce du cancer du sein chez les animaux présentant une seule copie défectueuse », a déclaré Brugge. « Si tel était le cas, le cancer se serait développé en même temps chez les deux groupes de souris. »
L'observation suggérait qu'il ne s'agissait pas seulement de la perte spontanée de BRCA1 fonction qui a accéléré le cancer. La présence d'un héritage BRCA1 Au début, la mutation prédisposait également d’une manière ou d’une autre le premier groupe de souris au cancer.
Comment une copie défectueuse peut amorcer les cellules contre le cancer
Mais comment une seule mutation alimente-t-elle le développement d’une tumeur ?
Pour répondre à cette question, les chercheurs ont comparé les cellules des glandes mammaires des deux groupes de souris. Les cellules du groupe avec une seule copie défectueuse du BRCA1 Le gène a montré des changements révélateurs dans l’organisation et l’emballage de l’ADN qui rendent certains gènes favorisant le cancer plus facilement accessibles. Plus précisément, ces cellules contenaient des altérations dans la structure et l’organisation de la chromatine, le matériau qui aide à emballer et à maintenir l’ADN dans le noyau d’une cellule.
Certains de ces changements rappelaient des altérations observées dans des cellules déjà devenues cancéreuses. Par exemple, les cellules avec un seul défaut BRCA1 la copie présentait des changements dans la chromatine qui ont rendu un gène appelé WNT10A plus sujet à l’activation. Ce gène est connu pour son rôle dans la régulation de la division et de la croissance cellulaire. La suractivité de ce gène peut entraîner une croissance cellulaire aberrante, favorisant le cancer. Notamment, la structure de la chromatine autour du WNT10A Le gène est devenu plus ouvert et accessible aux facteurs de transcription tels que JUN pour s'ancrer et activer son expression, conduisant ainsi à un déclenchement plus rapide du développement tumoral.
Les résultats soulèvent également des questions plus larges sur le développement du cancer au-delà du cancer du sein. L’une de ces questions est de savoir si des altérations similaires sont présentes dans d’autres BRCA1-cancers liés, comme le cancer de l'ovaire provenant des trompes de Fallope. Une autre question est de savoir si des altérations similaires pourraient survenir dans d’autres cancers provoqués par des mutations génétiques héréditaires.
« Nous sommes ravis d'aborder ces questions à l'avenir », déclare Carman Li.
Paternité, financement, divulgations
Les auteurs supplémentaires comprenaient Alyssa Cordes, Michael UJ Oliphant, Mayura Thomas, Laura M. Selfors, Francesca Silvestri, Nomeda Girnius, Gianmarco Rinaldi, Jason J. Zoeller, Hana Shapiro, Christina Tsiobikas, Kushali P. Gupta, tous de la Harvard Medical School ; S. Aidan Quinn et Cigall Kadoch, Dana-Farber Cancer Institute et Broad Institute ; Shailja Pathania, Université du Massachusetts ; Aviv Regev, Broad Institute et Genentech ; et Senthil K. Muthuswamy, Centre de recherche sur le cancer de l'Institut national du cancer.
Ce travail a été soutenu en partie par un don de la Gray Foundation, une bourse postdoctorale Susan G. Komen, une bourse postdoctorale Croucher, un don du Goldberg Family Research Fund, un Komen Scholar Award SAC180002 et une subvention R35 CA242428 du National Cancer Institute.
Regev est co-fondateur et actionnaire de Celsius Therapeutics, actionnaire d'Immunitas. Elle a été membre du conseil consultatif scientifique de Thermo Fisher Scientific, Syros Pharmaceuticals, Neogene Therapeutics et Asimov jusqu'au 31 juillet 2020. Regev est employée de Genentech depuis août 2020 et détient des parts dans Roche.
