Une nouvelle prépublication fascinante montre que l’état des cellules immunitaires varie considérablement au fil du temps, chez des individus en bonne santé menant une vie normale, même sur une seule journée. Cette étude contribue à construire une base de données de base des réponses immunitaires qui soulignent la nature unique de l’immunité chez les individus.
Étude : L’analyse intensive d’une seule cellule révèle la diversité des cellules immunitaires chez les individus en bonne santé. Crédit d’image : Marina de Naumova/Shutterstock
Sommaire
Fond
Le système immunitaire humain est constitué de cellules immunitaires conçues pour répondre à un large éventail de stimuli antigéniques. L’ensemble de ces réponses constitue le profil immunitaire de l’individu. Elle est donc influencée par les antécédents médicaux et le mode de vie, le patrimoine génétique et le lieu de résidence. La plupart de ce que l’on sait de ces réponses proviennent d’expériences sur des animaux de laboratoire ou des personnes malades.
La survenue d’une infection entraîne diverses réponses immunitaires, légères ou sévères, au site d’infection. Les cellules mononucléées du sang périphérique circulant (PBMC) représentent une composante importante du profil immunitaire, comprenant des cellules immunitaires innées telles que les monocytes (CD14+ classique et CD16+ non classique). Une fois qu’ils atteignent le site d’infection, ils se transforment en macrophages ou en cellules dendritiques (CD), engloutissant l’antigène.
Ces phagocytes se déplacent vers les ganglions lymphatiques locaux, où l’antigène est présenté à la surface cellulaire aux lymphocytes T, déclenchant la phase adaptative de la réponse immunitaire. Simultanément, les cellules tueuses naturelles (NK) sont activées pour libérer des protéines cytotoxiques qui éliminent les cellules infectées, améliorant ainsi la réponse adaptative.
Les lymphocytes B et T reconnaissent tous deux un antigène spécifique par le bit appelé épitope. Le récepteur des cellules T (TCR) contient des segments VDJ comprenant des chaînes alpha et bêta, chaque ensemble de segments VDJ étant unique à la cellule. Les clonotypes de cellules T ont la même séquence VDJ.
Les lymphocytes T CD8+ effecteurs ou les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques sont activés lorsqu’ils reconnaissent des antigènes présentés via des molécules d’histocompatibilité majeure (MHC) de classe I. Ceux-ci s’activent pour tuer les cellules cibles.
Les récepteurs des cellules B (BCR) sont constitués de molécules d’immunoglobulines sur la surface externe de la cellule. Il peut s’agir de n’importe lequel d’un nombre impressionnant de récepteurs, rendus spécifiques par la variabilité des chaînes lourdes et légères des immunoglobulines (IgK et IgL). Après exposition à l’antigène, les cellules B naïves se différencient en cellules B mémoire ou plasmablastes, précurseurs des plasmocytes producteurs d’anticorps.
Les méthodes conventionnelles telles que la cytométrie en flux, le tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) ou le bulk-RNA-seq ont été largement utilisées pour comprendre comment les PBMC agissent dans le cadre du système immunitaire sous-jacent. Ils peuvent offrir une détection de gènes à haut débit sur une large gamme de gènes, mais pour la masse entière de cellules plutôt que pour des cellules individuelles.
Deuxièmement, ils ne peuvent s’empêcher de révéler les séquences VDJ de chaque cellule. Dans la présente étude, disponible en version préliminaire sur le bioRxiv* serveur, les chercheurs ont choisi d’utiliser l’ARN-seq unicellulaire (scRNA-seq) pour observer les cellules individuelles en détail lorsqu’elles rencontrent un antigène spécifique.
De telles études sont déjà abondantes, explorant les réponses unicellulaires au SRAS-CoV-2 et leur corrélation avec la gravité de la maladie. Cependant, dans le présent document, l’accent est mis sur l’immunité chez les individus en bonne santé, y compris la manière dont la diversité de la réponse immunitaire est acquise, maintenue et utilisée.
De plus, les scientifiques décrivent les changements survenus après la vaccination avec les vaccins contre la grippe et COVID-19 dans le contexte d’un individu en bonne santé. L’objectif est d’aider à délimiter la diversité fondamentale des réponses immunitaires chez les témoins sains généralement utilisées pour étudier les aspects immunologiques de la maladie.
Qu’a montré l’étude ?
En utilisant des méthodes de collecte de données hautement reproductibles et fiables, les chercheurs ont découvert que, bien que la composition cellulaire soit globalement en accord avec les modèles attendus, il y avait une différence dans les profils individuels et à différents moments chez la même personne. Par exemple, l’un avait plus de cellules B, tandis qu’un autre avait plus de cellules T NK et CD8+.
Le profil exact suggérait un biais vers les réponses humorales dans le premier, mais une réponse dépendante des cellules T dans le second. Cependant, les deux sujets ont montré des niveaux d’activation similaires dans les cellules NK et T et les cellules B.
Chez le premier sujet, représenté comme H1, les plasmablastes étaient beaucoup plus fréquents que dans les autres échantillons, tandis qu’une autre population de cellules B était la plus élevée dans H3 et H4. H7 avait un profil unique avec des cellules NK activées, peut-être en raison des antécédents de lymphome malin à cellules B chez cet adulte plus âgé. Les cellules NK sont cytotoxiques pour les cellules tumorales et, bien qu’inactives pendant la phase maligne, elles récupèrent à une phase réactive provoquant la rémission de la maladie.
Même cinq ans après la chimiothérapie, conduisant à l’élimination complète des cellules B malignes, il est possible que la population de cellules NK qui s’est développée pendant la thérapie soit restée élevée en nombre. Une stimulation chronique ou la présence de nouvelles mutations somatiques peut provoquer une expansion persistante des cellules NK, comme on le voit parfois après la guérison de ces patients.
Dans l’ensemble, la diversité immunologique semble être élevée chez les personnes en bonne santé.
Profils TCR
Au cours d’un mois, les échantillons ont montré des clonotypes de cellules T très variables, les dix premiers ne représentant qu’un faible pourcentage de la population cellulaire totale. Celles-ci étaient uniques à chaque sujet, principalement dérivées de cellules T naïves. Cela peut indiquer qu’ils proviennent d’un répertoire unique de cellules T naïves attendant d’être stimulées.
Au fil du temps, les cellules T CD8+ effectrices et mémoires ont dominé les clonotypes qui ont été identifiés à plusieurs reprises, avec une fréquence élevée de cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT). Un changement des cellules T CD8+ effectrices en cellules T CD8+ mémoire a été observé dans un clonotype, peut-être en raison d’une infection manquée. Il semble que l’activation des cellules T se produise tout le temps, même en bonne santé.
Les augmentations et les diminutions, dans 85 et 209 clonotypes de cellules immunitaires de deux sujets, au cours de cette période ont confirmé le profil immunitaire en constante évolution qui se traduit par un paysage unique sur de nombreuses années.
Chez un sujet indonésien, deux clonotypes se sont avérés être principalement des cellules T CD8+ effectrices. Lorsqu’ils ont été testés contre le cytomégalovirus et le virus d’Epstein-Barr, tous deux courants dans un tel contexte, les scientifiques ont trouvé des réponses élevées dans les échantillons de cet individu. L’état d’alerte constant du système immunitaire dans ce sujet peut refléter la tendance générale dans les pays en développement.
Profils RBC
Les clonotypes BCR ont également montré un profil sans chevauchement, surtout pour la chaîne lourde d’immunoglobuline avec 99% d’unicité. Le premier sujet présentait principalement des clonotypes uniques à chaînes lourdes IgM, indiquant que cette personne pourrait rencontrer de nouveaux antigènes auxquels les cellules B réagissent constamment. Les chaînes lourdes d’IgG étaient plus fréquentes parmi un petit ensemble de clonotypes chevauchants, peut-être en raison de l’activation continue de cet ensemble de cellules.
Les BCR naïfs sont plus diversifiés que les BCR à mémoire de cellules B qui ont déjà été étendus par stimulation avec un antigène spécifique. Sachant cela, il apparaît que la diversité accrue des BCR chez ce sujet est due à une fréquence plus élevée des cellules B naïves. Cela s’est avéré être sous la forme de certaines variantes spécifiques, chacune ayant une diversité de clonotypes.
Ces résultats ont montré que même si les réponses des lymphocytes B dominent cet individu, les profils BCR diffèrent entre les individus.
Réponses vaccinales
Exploitant le profil antigénique connu et le temps d’exposition du vaccin antigrippal et du vaccin COVID-19, les chercheurs ont examiné le profil des cellules immunitaires après avoir administré ces vaccins au même groupe d’individus. Cela a montré des différences dans la réponse suscitée dans H1 et H2, avec un fond commun.
Les deux ont montré une expansion classique immédiate des monocytes, avec une baisse subséquente de la fréquence des lymphocytes B naïfs, des lymphocytes T et des lymphocytes T CD4+ dans le sang périphérique, laissant les autres populations de lymphocytes T intactes. Il s’agissait d’une baisse temporaire, cependant, se rétablissant complètement le 28e jour à compter de la vaccination. Ceci est considéré comme le moment où la réponse immunitaire est terminée et les cellules mémoire ont été établies.
Des différences individuelles telles qu’une baisse des cellules MAIT dans la phase initiale et une baisse plus importante des cellules T CD4+ chez un sujet mais pas l’autre, couplées à une augmentation des cellules T CD8+ tout au long. Après la vaccination, certains clonotypes sporadiques et persistants ont été identifiés, les premiers étant typiquement constitués de cellules T CD4+ et CD8+ naïves.
Les cellules T persistantes comprenaient à la fois des cellules T mémoire CD4+ et CD8+ et des cellules MAIT, représentant les premiers clonotypes induits par le vaccin.
Les cellules B ont également été trouvées pour répondre à la vaccination. Les caractéristiques concordaient avec celles rapportées par d’autres, telles qu’une réponse précoce des monocytes avec une éventuelle récupération complète. Ceux-ci étaient plus importants avec le vaccin COVID-19 que le vaccin contre la grippe, en particulier la réponse des monocytes au premier, peut-être en raison de sa plus grande immunogénicité. Des monocytes non classiques et classiques ont été induits dans ce cas après les première et deuxième doses.
Les réponses des lymphocytes T dans les populations persistantes semblaient être dans une phase activée, principalement induite après la première dose, puis augmentant en fréquence après la seconde. Ce peuvent être les cellules qui ont été spécifiquement provoquées par le vaccin COVID-19.
Encore une fois, le sujet H7 a montré moins de changements après la vaccination, peut-être en raison de l’âge du sujet ou parce que l’activité immunitaire centrée sur les cellules NK était déjà élevée. Les réponses en anticorps ont été retardées mais adéquates, bien qu’inférieures à d’autres. Encore une fois, les cellules T activées étaient moins affectées, ce qui indique que l’état immunitaire de base détermine la réponse au vaccin.
Quelles sont les implications ?
Nous avons révélé que les composants cellulaires des gènes et les profils d’expression des gènes sont divers, même chez les individus en bonne santé, reflétant peut-être l’histoire personnelle des réponses immunitaires précédentes.. «
L’influence de l’origine ethnique sur la réponse immunitaire peut être retracée à travers de telles études pour aider à découvrir les inégalités dans l’accès aux soins de santé et d’autres aspects de la santé, ainsi que les facteurs sociaux qui sous-tendent l’état de santé individuel et communautaire. En incorporant les dossiers médicaux et les facteurs environnementaux, l’effet de l’ethnicité peut être mis en évidence.
Les futures études portant sur les fluctuations du système immunitaire dans la maladie devraient tenir compte de la diversité de base parmi les individus en bonne santé, comme le démontre cette étude. «
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
