Une étude de Ludwig Cancer Research a découvert une interaction cellulaire essentielle à la capacité des lymphocytes T cytotoxiques du système immunitaire à détruire les tumeurs ovariennes et a montré que son engagement pourrait aider à déterminer l’efficacité de l’immunothérapie par blocage des points de contrôle dans divers cancers.
L’étude, dirigée par le directeur de Ludwig Lausanne George Coukos et publiée dans le numéro actuel de Cellule cancéreuse, décrit comment les lymphocytes T infiltrants (TIL) qui sont les plus capables de tuer les cellules cancéreuses résident dans les îlots des tumeurs ovariennes. Ces îlots abritent en outre des cellules immunitaires appelées cellules présentatrices d’antigène (APC). Coukos et son équipe montrent dans des expériences de culture cellulaire et de souris que les APC, qui aident à diriger les TIL vers les cellules cancéreuses et soutiennent leur activité, stimulent une protéine connue sous le nom de CD28 sur les TIL pour stimuler et maintenir leur fonctionnalité. Lorsqu’ils sont traités avec des anticorps de blocage des points de contrôle anti-PD-1, qui désactivent les freins imposés à la fonction TIL, c’est cette interaction qui « autorise » les TIL à détruire les cellules tumorales.
« Savoir ce dont les TIL ont besoin pour maintenir une attaque immunitaire contre les tumeurs et ce qui les amène à cet état ouvre une fenêtre pour de nouvelles approches thérapeutiques du cancer de l’ovaire, ainsi que d’un certain nombre d’autres types de cancer, qui ont longtemps résisté à l’immunothérapie », a déclaré Coukos.
Une étude menée par Coukos en 2003 a d’abord rapporté que les cancers de l’ovaire infiltrés par le plus de TIL sont associés aux durées de survie les plus longues pour les patientes. Pourtant, le cancer, comme la plupart des autres, s’est également avéré relativement résistant à l’immunothérapie par blocage des points de contrôle anti-PD-1.
En explorant ce phénomène, Coukos et son équipe ont profilé les TIL à partir d’échantillons de cancer de l’ovaire séreux de haut grade (HGSOC), la forme la plus courante et la plus agressive de la maladie. Ils ont découvert que les TIL antitumoraux les plus efficaces se trouvaient dans les îlots à l’intérieur des tumeurs, et non dans leur périphérie. Les TIL dans ces tumeurs, montrent-ils, existent dans un spectre d’états – d’activé et prêt à attaquer jusqu’à divers degrés d’épuisement jusqu’à épuisement terminal, un état d’inefficacité permanente.
La microscopie et l’analyse moléculaire ont révélé que les TILs les plus capables d’attaquer les tumeurs s’engagent dans une association bidirectionnelle au sein des îlots ; engageant les antigènes cancéreux avec leurs récepteurs spécialisés, d’une part, et les APC comme les cellules dendritiques et les macrophages de l’autre.
Nos résultats expliquent pourquoi la présence de TIL, en particulier dans les îlots tumoraux, a longtemps été associée à de meilleurs pronostics pour les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire. De plus, ils montrent que la co-stimulation CD28 des cellules T par les APC n’est pas une affaire exclusive des ganglions lymphatiques, mais se produit également au cœur de la tumeur, au sein des îlots tumoraux, où les cellules T engagent les cellules tumorales pour la destruction. Nous pensons que cette interaction est essentielle pour maintenir une attaque immunitaire réussie et montre pour la première fois dans des tumeurs humaines que les cellules T réussies ne sont pas seules, mais plutôt soutenues par des niches myéloïdes. »
George Coukos, directeur Ludwig Lausanne
Les chercheurs ont en outre découvert que les TIL les plus capables expriment également la molécule PD-1, ce qui freine leur activité de ciblage tumoral. Ce frein est desserré par le blocus du point de contrôle anti-PD-1. Mais la férocité et la durabilité de l’attaque TIL après un tel traitement dépendent fortement de leur association avec les APC.
Des études ont révélé que les APC activent les TIL dans ces îlots en engageant CD28. En fait, la capacité du blocage de PD-1 à activer les TIL semble dépendre de leur co-stimulation simultanée via CD28.
Ces résultats pourraient avoir une pertinence au-delà du cancer de l’ovaire. Les chercheurs identifient une signature d’expression génique associée à une activation efficace de TIL dans les tumeurs ovariennes et montrent qu’elle est également associée à des cancers connus pour être plus sensibles à l’immunothérapie anti-PD-1, tels que le mélanome et le cancer du poumon non à petites cellules. A l’inverse, la signature est moins fréquente dans les tumeurs qui ne répondent pas à cette thérapie, comme celles du cancer du côlon. En outre, une signature génique distincte reflétant l’activation de l’APC dans les tumeurs est associée à des réponses positives au blocage des points de contrôle dans divers types de tumeurs.
Coukos et ses collègues ont également découvert que l’immunothérapie anti-CTLA-4, qui cible un frein séparé sur les cellules T, améliore l’immunothérapie anti-PD1 en permettant la stimulation de CD28 sur les TIL. Poussant cette découverte plus loin, ils ont montré que l’ajout d’un stimulateur d’APC, connu sous le nom de CD40L, en combinaison avec le blocage anti-PD-1 et anti-CTLA-4 rétablissait l’activité anti-tumorale des TIL insensibles dans les cultures cellulaires.
En testant cette approche dans des études sur des souris implantées avec des tumeurs ovariennes, les chercheurs ont démontré qu’une combinaison des trois thérapies entraînait un contrôle tumoral bien meilleur dans le modèle murin que la thérapie simple ou bithérapie.
Étant donné que les thérapies examinées dans cette étude sont déjà largement utilisées ou en développement clinique, les résultats de cette étude pourraient être soumis à une évaluation clinique relativement rapidement.
