Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Miller School of Medicine de l’Université de Miami et d’organisations collaboratrices donne un aperçu des mécanismes sous-jacents des mutations génétiques couramment observées chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) et d’autres néoplasmes myéloïdes.
Leurs découvertes, qui seront présentées à l’ASH 2023, la réunion annuelle de la Société américaine d’hématologie à Santa Diego, du 9 au 12 décembre, pourraient conduire au développement de combinaisons de médicaments plus efficaces et de thérapies ciblées pour les patients atteints de SMD porteurs de ces mutations.
Arrière-plan
Environ la moitié des patients atteints de SMD présentent des altérations génétiques, également connues sous le nom de mutations somatiques, dans les gènes du spliceosome, SF3B1 étant la plus courante. Cependant, il n’existe aucune thérapie efficace pour cibler cette voie.
Les résultats antérieurs d’un essai clinique de phase 2 sur le sélinexor, un inhibiteur de l’exportine-1 (XPO1) pour le SMD en rechute ou réfractaire, ont montré une efficacité accrue chez les patients atteints de SMD muté par SF3B1. L’exportine-1 est le récepteur nucléaire responsable de l’exportation de plus de 200 protéines, mais joue également un rôle dans le transport de plusieurs petits ARN nucléaires et de certains ARN messagers.
Les chercheurs et collaborateurs de Sylvester ont émis l’hypothèse que 1) l’inhibition de XPO1 pourrait affecter préférentiellement les cellules mutantes SF3B1 via un épissage modifié et 2) les patients atteints de SMD à haut risque présentant cette mutation auraient une meilleure réponse à des combinaisons médicamenteuses ciblées et à dose contrôlée avec des inhibiteurs de XPO1 de nouvelle génération. .
Méthodologie
Pour cette étude, les chercheurs ont déployé une combinaison de techniques scientifiques dans leur analyse, notamment :
- Séquençage de l’ARN évaluer le mécanisme sous-jacent à la sensibilité de la mutation SF3B1 aux inhibiteurs de XPO1.
- Écrans CRISPR du génome entier dans deux lignées cellulaires de leucémie myéloïde avec l’eltanexor, un inhibiteur de XPO1 de nouvelle génération présentant une toxicité inférieure à celle du médicament sélinexor. Les analyses ont identifié plusieurs nouvelles cibles dont la synergie a été testée en association avec l’eltanexor pour la mutation spécifique SF3B1. Deux médicaments ont été identifiés pour leur forte synergie avec l’eltanexor : le vénétoclax et le navitoclax.
- Etudes in vitro pour tester les combinaisons identifiées à partir de l’écran CRISPR à l’aide de tests de viabilité cellulaire et de transferts Western.
- Etudes in vivo pour valider davantage ces combinaisons grâce à l’utilisation de tests de transplantation sur des souris de laboratoire.
Commentaire d’expert
« Il s’agit de la première étude visant à examiner les effets de l’inhibition de XPO1 sur l’exportation d’ARN afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents impliqués dans la mutation la plus courante observée chez les patients atteints de SMD », a expliqué Sana Chaudhry, chercheuse Sylvester et présentatrice principale à la conférence ASH.
Les découvertes de notre étude peuvent contribuer au développement de combinaisons thérapeutiques synergiques pour mieux traiter le SMD mutant SF3B1. »
Justin Taylor, MD, auteur principal et membre du programme d’oncologie translationnelle et clinique chez Sylvester
De plus, a noté Taylor, des données récentes provenant d’études humaines ont montré que le vénétoclax peut surmonter le mauvais pronostic souvent associé aux patients atteints de leucémie myéloïde aiguë présentant des mutations. « En conséquence, l’association de l’eltanexor avec le vénétoclax pourrait représenter une thérapie spécifique au SF3B1 potentiellement efficace », a-t-il conclu.
