Des expériences en laboratoire sur des cellules cancéreuses révèlent deux manières par lesquelles les tumeurs échappent aux médicaments conçus pour les affamer et les tuer, selon une nouvelle étude.
Bien que les chimiothérapies traitent avec succès les cancers et prolongent la vie des patients, elles ne fonctionnent pas longtemps pour tout le monde, car les cellules cancéreuses recâblent le processus par lequel elles convertissent le carburant en énergie (métabolisme) pour déjouer les effets des médicaments. Beaucoup de ces médicaments sont dits antimétaboliques, perturbant les processus cellulaires nécessaires à la croissance et à la survie de la tumeur.
Trois de ces médicaments utilisés dans l'étude – ; raltitrexed, N-(phosphonacétyl)-l-aspartate (PALA) et brequinar – ; travaillent à empêcher les cellules cancéreuses de fabriquer des pyrimidines, des molécules qui sont un composant essentiel des codes de lettres génétiques, ou nucléotides, qui composent l'ARN et l'ADN. Les cellules cancéreuses doivent avoir accès à des réserves de pyrimidine pour produire davantage de cellules cancéreuses et produire des nucléotides d’uridine, principale source de carburant pour les cellules cancéreuses à mesure qu’elles se reproduisent, se développent et meurent rapidement. La perturbation des voies de synthèse rapides mais fragiles de la pyrimidine, comme certaines chimiothérapies sont conçues pour le faire, peut rapidement affamer les cellules cancéreuses et conduire spontanément à leur mort (apoptose).
Dirigée par des chercheurs de NYU Langone Health et de son Perlmutter Cancer Center, la nouvelle étude montre comment les cellules cancéreuses survivent dans un environnement rendu hostile par le manque persistant d'énergie provenant du glucose (le terme chimique désignant le sucre dans le sang) nécessaire à la croissance tumorale. Selon les chercheurs, cette meilleure compréhension de la manière dont les cellules cancéreuses échappent aux tentatives des médicaments de les tuer dans un environnement à faible teneur en glucose pourrait conduire à la conception de thérapies combinées meilleures ou plus efficaces.
Publication dans la revue Métabolisme naturel En ligne le 26 novembre, les résultats de l'étude ont montré que l'environnement pauvre en glucose habité par les cellules cancéreuses, ou microenvironnement tumoral, bloque la consommation des cellules cancéreuses des réserves existantes de nucléotides d'uridine, rendant les chimiothérapies moins efficaces.
Normalement, les nucléotides d’uridine seraient fabriqués et consommés pour aider à créer les codes de lettres génétiques et le métabolisme des piles à combustible. Mais lorsque la construction de l'ADN et de l'ARN est bloquée par ces chimiothérapies, la consommation des pools de nucléotides d'uridine l'est également, ont découvert les chercheurs, car le glucose est nécessaire pour transformer une forme d'uridine, l'UTP, en une autre forme utilisable, l'UDP-glucose. L’ironie, disent les chercheurs, est qu’un microenvironnement tumoral pauvre en glucose ralentit à son tour la consommation cellulaire de nucléotides d’uridine et ralentit vraisemblablement les taux de mort cellulaire. Les chercheurs affirment que les cellules cancéreuses doivent manquer d’éléments constitutifs de la pyrimidine, y compris les nucléotides de l’uridine, avant de s’autodétruire.
Dans d'autres expériences, les microenvironnements tumoraux à faible teneur en glucose étaient également incapables d'activer deux protéines, BAX et BAK, situées à la surface des mitochondries, le générateur de carburant d'une cellule. L'activation de ces protéines déclencheurs désintègre les mitochondries et déclenche instantanément une série d'enzymes caspases qui aident à déclencher l'apoptose (mort cellulaire).
Notre étude montre comment les cellules cancéreuses parviennent à compenser le choc des microenvironnements tumoraux à faible teneur en glucose et comment ces changements dans le métabolisme des cellules cancéreuses minimisent l'efficacité de la chimiothérapie.
Minwoo Nam, PhD, chercheur principal de l'étude, boursier postdoctoral au département de pathologie de la NYU Grossman School of Medicine et du Perlmutter Cancer Center
« Nos résultats expliquent ce qui jusqu'à présent n'était pas clair sur l'impact de la modification du métabolisme du microenvironnement tumoral sur la chimiothérapie : un faible taux de glucose ralentit la consommation et l'épuisement des nucléotides d'uridine nécessaires à la croissance des cellules cancéreuses et entrave l'apoptose, ou la mort, des cellules cancéreuses. « , a déclaré le chercheur principal de l'étude, Richard Possemato, PhD. Possemato est professeur agrégé au département de pathologie de la NYU Grossman School of Medicine et également membre du Perlmutter Cancer Center.
Possemato, qui est également co-responsable du programme de biologie des cellules cancéreuses à Perlmutter, affirme que les résultats de l'étude de son équipe pourraient un jour être utilisés pour développer des chimiothérapies ou des thérapies combinées qui modifieraient ou inciteraient les cellules cancéreuses à réagir de la même manière dans un microenvironnement à faible teneur en glucose. ils le feraient dans un microenvironnement de glucose par ailleurs stable.
Il dit également que des tests de diagnostic pourraient être développés pour mesurer la manière dont les cellules cancéreuses d'un patient réagiraient probablement à des microenvironnements à faible teneur en glucose et pour prédire dans quelle mesure un patient pourrait répondre à une chimiothérapie particulière.
Possemato dit que son équipe envisage d'étudier comment le blocage d'autres voies de cellules cancéreuses pourrait déclencher l'apoptose en réponse à ces chimiothérapies. Certains médicaments expérimentaux, tels que les inhibiteurs de Chk-1 et d'ATR, existent déjà et pourraient y parvenir, note-t-il, mais d'autres doivent être étudiés car les inhibiteurs de Chk-1 et d'ATR ne sont pas bien tolérés par les patients.
Pour l'étude, les chercheurs ont effectué une analyse de 3 000 gènes de cellules cancéreuses connus pour être impliqués dans le métabolisme cellulaire afin de déterminer, par suppression, ceux qui étaient nécessaires à la survie des cellules cancéreuses après la chimiothérapie. La plupart des gènes essentiels à la survie cellulaire dans des environnements tumoraux à faible teneur en glucose étaient également impliqués dans la synthèse de la pyrimidine, une voie biologique précise ciblée par de nombreuses chimiothérapies. Cela a concentré leurs expériences sur la façon dont différents clones de cellules cancéreuses cultivés en laboratoire réagissaient à un faible taux de glucose après une chimiothérapie et sur les autres processus chimiques qui étaient affectés par une baisse des niveaux de sucre.
Le soutien financier de l’étude a été fourni par les subventions P30CA016087, R01CA286141, R01CA214948, R01GM132491, R35GM139610 des National Institutes of Health. Un soutien financier supplémentaire est venu des Pew Charitable Trusts, d'Alexander and Margaret Stewart Trust et de l'American Cancer Society.
Outre Nam et Possemato, les autres chercheurs de NYU Langone impliqués dans cette étude sont les co-chercheurs Wenxin Xia, Abdul Hannan Mir et Tony Huang.
